Indagare sul meccanismo cerebrale disinibitorio nell'acufene e nella perdita dell'udito (IGNITE)

SELEZIONE E RITIRO DEI PARTECIPANTI

Reclutamento

1. Percorsi clinici I candidati idonei possono essere identificati dai siti, presso i servizi di audiologia di Ropewalk House Nottingham e i servizi di orecchio, naso e gola (ENT) presso la fiducia del servizio sanitario nazionale (NHS) degli ospedali universitari di Nottingham, tramite ricerche nei loro database clinici o opportunisticamente durante la routine appuntamenti clinici. I candidati saranno contattati solo da un membro del personale presso il sito o dal personale del NIHR Clinical Research Network (CRN) a cui le attività di reclutamento sono state delegate dal PI locale. Tutte le informazioni di contatto del paziente saranno mantenute riservate e non divulgate al gruppo di ricerca. L'approccio iniziale consisterà nel fornire al partecipante i pacchetti informativi, che conterranno (i) una lettera di invito, (ii) un foglio informativo del partecipante che spieghi tutti gli aspetti relativi alla partecipazione allo studio e (iii) una scheda di risposta. I potenziali partecipanti che desiderano saperne di più sullo studio potranno quindi scegliere di essere contattati dal ricercatore compilando una scheda di risposta allegata alla lettera di invito e restituendola in una busta preaffrancata e indirizzata. In alternativa, i potenziali partecipanti possono contattare direttamente il ricercatore tramite e-mail e numero di telefono che è scritto sulla scheda informativa del partecipante.

   Al potenziale partecipante verrà spiegato che l'ingresso nella sperimentazione è del tutto volontario e che la sua decisione non influirà sul suo trattamento e sulla sua assistenza. Verrà inoltre spiegato che possono ritirarsi in qualsiasi momento, ma si cercherà di evitare che ciò accada. In caso di loro ritiro, verrà spiegato che i loro dati finora raccolti non possono essere cancellati e gli investigatori chiederanno il consenso per utilizzare i dati nelle analisi finali ove appropriato.

   I poster sullo studio saranno esposti nelle aree cliniche pertinenti.

2. Percorsi non clinici:

   I percorsi non clinici includeranno la pubblicità dello studio tramite

   • E-mail di invito al database dei partecipanti dell'NIHR Nottingham Hearing. Questo database include tutti coloro che hanno precedentemente dichiarato interesse a prendere parte allo studio sull'acufene e sull'ipoacusia (compresi i partecipanti sani e i pazienti con problemi di udito).
   • Articoli e annunci della newsletter pubblicati dalle organizzazioni di pazienti e professionali interessate.
   • Post sui canali dei social media (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) e Facebook.

   In tutti i casi, verrà richiesto il consenso pienamente informato spiegando le procedure e i requisiti dello studio seguendo il copione standard ai potenziali partecipanti interessati. I potenziali partecipanti avranno idealmente un minimo di 24 ore per decidere se partecipare o meno a questo studio. Se il partecipante accetta di prendere parte allo studio, il modulo di consenso sarà firmato, durante il periodo COVID-19 ciò avverrà elettronicamente. In tutti i casi, sarà ottenuto il consenso informato e il modulo di consenso dovrà essere firmato prima di qualsiasi valutazione o intervento.

   Durata prevista della partecipazione dei partecipanti

   Lo studio dovrebbe svolgersi tra agosto 2021 e aprile 2022. La durata totale prevista della partecipazione allo studio dal momento del consenso informato varia probabilmente da una settimana a otto settimane. Questa stima di tempo prolungata è dovuta a possibili difficoltà organizzative nell'organizzazione della valutazione audiologica e delle scansioni MRI, specialmente durante la pandemia di COVID-19. Ci saranno due visite per ogni partecipante, dove ogni visita durerà circa 1,5 ore.

   Rimozione dei partecipanti dalla terapia o dalle valutazioni/Ritiro del partecipante

   I partecipanti possono scegliere di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza fornire una motivazione. Saranno ritirati dallo studio se non possono essere sottoposti a scansione (a causa di movimenti incontrollabili) o se non sono in grado per qualsiasi motivo di completare la valutazione audiologica. I partecipanti verranno rimossi anche in caso di gravidanza, assunzione di farmaci GABA potenzianti o antidepressivi, presenza di un impianto cocleare o di qualsiasi impianto metallico non compatibile con la scansione MRI o impianto/i metallico/i durante il periodo in cui accettano per la prima volta partecipare e la data prenotata per la scansione, o revoca del consenso.

   Nel caso unico relativo a COVID-19, se i partecipanti segnalano sintomi del virus prima dell'appuntamento per lo studio, si discuterà se desiderano continuare a partecipare allo studio e, in attesa della loro quarantena di 14 giorni, gli investigatori riprogrammeranno il loro appuntamento. Tuttavia, nel caso in cui ai partecipanti venga confermato di avere il coronavirus prima dell'appuntamento per lo studio, i partecipanti verranno rimossi dallo studio.

   I partecipanti saranno messi a conoscenza (tramite informativa e modulo di consenso) che in caso di recesso i dati ad oggi raccolti non potranno essere cancellati e potranno comunque essere utilizzati in ultima analisi. Se un partecipante si ritira dallo studio, gli investigatori registreranno il motivo e la data dell'interruzione. Saranno sostituiti, in modo tale che alla fine dello studio, il numero di scansioni completate, non il numero di partecipanti iscritti definisce la fine. L'interruzione improvvisa dell'arruolamento nello studio non influirà sulla sicurezza dei partecipanti. I partecipanti saranno informati che ciò non influirà sulle loro cure future.

   STATISTICHE

   Metodi

   Gli investigatori utilizzeranno tre test per analizzare i dati: test primario, secondario ed esplorativo.

   + Prova primaria

   Confronto di gruppo univariato differenze tra i gruppi nei risultati di imaging, questo include un confronto tra:

   Corteccia uditiva GABA, GABA/Glx e livello Cho, flusso sanguigno cerebrale (CBF) della corteccia uditiva, densità di connettività funzionale locale, connettività funzionale delle cortecce uditive interemisferiche, connettività funzionale intermodale tra corteccia uditiva e visiva e livello di ossigeno nel sangue della corteccia uditiva- risposta dipendente (BOLD) al compito di attenzione visiva.

   Test tra gruppi per le differenze di correlazione, tra:

   GABA e perdita dell'udito e connettività funzionale della corteccia uditiva e perdita dell'udito.

   + Test secondario: analisi di correlazione all'interno del gruppo dei marcatori di inibizione dell'imaging (come GABA, connettività funzionale, CBF e risposta BOLD all'attenzione) con risultati audiometrici che indicizzano la deafferentazione sensoriale. Gli investigatori eseguiranno anche analisi di regressione delle metriche di imaging con gravità dell'acufene.

   + Esplorativo: modello di previsione multivariata della gravità dell'acufene e regressione delle metriche della rete cerebrale con fenotipi dell'acufene affettivo.

   I risultati saranno valutati dal team di investigatori. A causa della complessa questione statistica e della strategia, i ricercatori cercheranno consigli durante l'analisi sia da statistici esperti che da ricercatori senior. L'analisi si svolgerà sui computer dell'Università di Nottingham (UoN), utilizzando il pacchetto software statistico R e Matlab, e il backup sui server UoN.

   Dimensione del campione e giustificazione

   Circa 60 soggetti in totale (30 per gruppo). Per i dettagli, vedere di seguito. Tutti i test sono stati eseguiti utilizzando il pacchetto software statistico R e STATA SE16.

   GABA

   Gli studi precedenti che hanno indagato l'alterazione del GABA nei pazienti con tinnito e ipoacusia sono molto limitati, con discrepanze tra loro. Nello studio di Gao con un campione totale di 36 soggetti, riportato circa il 50% (r=-0,57) della varianza GABA totale è spiegato dalla perdita dell'udito nella coorte anziana, con l'ipotesi che la metà dei loro soggetti soffra di tinnito (tin+) e il resto della metà non presentava tinnito (tin-), mentre nello studio di Sedley con un campione totale di 28 soggetti, riportava una riduzione significativa della concentrazione di GABA (mediana 1,12 vs 1,28 mM/L) nella corteccia uditiva destra per tin+ > tin- rispettivamente.

   Utilizzando questi valori, gli investigatori possono stimare la loro dimensione dell'effetto utilizzando:

   d di Cohen = (M_1-M_2)/(DS raggruppato) Inoltre, d di Cohen = 2r/√(1-r^2 )

   Dove la dimensione dell'effetto per lo studio di Gao e Sedley è rispettivamente, r=-0,57 (correlazione tra perdita dell'udito e GABA) e d=-3.7 (dimensione dell'effetto GABA tra paziente e controllo). Si potrebbe pensare a questo come un effetto promettente, ma i ricercatori sono consapevoli della bassa potenza di questi studi considerando la loro piccola dimensione del campione rispetto alla popolazione, e quindi queste dimensioni dell'effetto potrebbero essere gonfiate e non rappresentare la vera dimensione dell'effetto.

   Gli investigatori propongono quindi di reclutare un campione più ampio e, con il vincolo di tempo e la limitazione dovuta alla pandemia di COVID-19, il numero realistico di soggetti che gli investigatori stanno perseguendo è 30 per gruppo (N totale=60). Con questa dimensione del campione e sulla base della conoscenza di studi precedenti, i ricercatori hanno stimato la dimensione dell'effetto di d=0,7 (test a due code) e r=0,4 utilizzando un valore alfa di 0,05 e una potenza dell'80%.

   Gli investigatori useranno anche una misurazione relativa per quantificare il GABA come il rapporto GABA/Cr che presumibilmente ha una varianza inferiore, e quindi alimenterà la dimensione dell'effetto, rispetto alla misura assoluta (cioè, mM/L).

   La precedente misurazione pilota ha dimostrato che la misurazione del GABA era abbastanza buona in termini di ripetibilità e mostrava la tendenza corretta, ma non riusciva a raggiungere la significatività nella misurazione all'interno del soggetto. Pertanto, l'altra strategia è quella di coinvolgere e correlare la misurazione del GABA con altre misurazioni funzionali (riposo, compito visivo, tonotopia). L'analisi non si limiterà solo all'analisi tra soggetti, ma gli investigatori eseguiranno anche analisi all'interno dei soggetti che hanno dimostrato di avere risultati più solidi.

   Connettività funzionale

   In fMRI, la combinazione di un gran numero di variabili dipendenti (es. un numero enorme di confronti di voxel) e un numero relativamente piccolo di osservazioni (soggetti) hanno portato a studi sottodimensionati con dimensioni dell'effetto grossolanamente gonfiate e quindi rappresentano male gli effetti effettivi nell'intero campione/popolazione. Tuttavia, utilizzando la meta-analisi, si può studiare se i risultati riportati da studi aggregati selezionati (con un piccolo campione) sono davvero significativi o meno.

   Simile all'approccio GABA, i ricercatori hanno quindi stimato la dimensione dell'effetto da uno studio di meta-analisi dei cambiamenti funzionali tra stagno + e stagno - e l'hanno confrontata con la dimensione dell'effetto stimata.

   r = z/√N d di Cohen = 2r/√(1-r^2 )

   Gli investigatori stimano di essere in grado di rilevare la dimensione media dell'effetto, d=0,6 (N totale= 30, cervello intero, valore alfa 0,05 e potenza 80%).

   Poiché i ricercatori sono pienamente consapevoli che i risultati potrebbero non rappresentare il quadro completo del vero effetto, lo studio proposto andrà comunque a beneficio della ricerca sul campo dell'acufene e aggiungerà più potere per convalidare i risultati precedenti. Si noti inoltre che lo studio di meta-analisi utilizzava una misurazione dell'intero cervello (ad es. ReHo), dove è prevista un'elevata varianza a causa dell'elevato numero di confronti di voxel.

   Invece, lo studio propone di concentrarsi sull'analisi della regione di interesse (ROI) per ridurre la varianza, aumentando così la dimensione dell'effetto. La definizione delle ROI sarà guidata da una condizione indipendente come l'attività visiva e la scansione tonotopica, utilizzando l'analisi dell'analisi dei componenti indipendenti (ICA) e/o utilizzando mappe anatomiche come l'area di Brodmann. Alcune misure funzionali che verranno applicate sono la densità di connettività regionale, le correlazioni interregionali e l'ampiezza frazionaria delle fluttuazioni a bassa frequenza (fALFF). Si prevede che la convalida incrociata con la misurazione del GABA, sia tra i soggetti che all'interno dei soggetti, arricchirà le attuali conoscenze tra inibizione e cambiamenti di attivazione neurale nei pazienti con acufene.

   Procedure per dati mancanti, non utilizzati e falsi

   In caso di dati mancanti o falsi, i partecipanti i cui dati sono in questione saranno esclusi da quella particolare analisi.