Badanie mechanizmu odhamowującego mózg w szumach usznych i utracie słuchu (IGNITE)

WYBÓR I WYCOFANIE UCZESTNIKÓW

Rekrutacja

1. Drogi kliniczne Odpowiednich kandydatów można zidentyfikować na podstawie ośrodków Ropewalk House Nottingham Audiology Services oraz uslug uszu, nosa i gardła (laryngologii) w szpitalu uniwersyteckim w Nottingham, zaufanej Narodowej Służbie Zdrowia (NHS), przeszukując ich kliniczne bazy danych lub okazjonalnie podczas rutynowych wizyty kliniczne. Z kandydatami będzie kontaktował się wyłącznie pracownik placówki lub personel Sieci Badań Klinicznych NIHR (CRN), któremu działania rekrutacyjne zostały delegowane przez lokalnego PI. Wszystkie dane kontaktowe pacjentów będą traktowane jako poufne i nieujawniane zespołowi badawczemu. Wstępne podejście polegać będzie na dostarczeniu uczestnikowi pakietów informacyjnych, które będą zawierać (i) list z zaproszeniem, (ii) arkusz informacyjny uczestnika wyjaśniający wszystkie aspekty związane z udziałem w badaniu oraz (iii) formularz odpowiedzi. Potencjalni uczestnicy, którzy chcą dowiedzieć się więcej o badaniu, będą mogli wtedy skontaktować się z badaczem, wypełniając formularz odpowiedzi dołączony do zaproszenia i odsyłając go w opłaconej z góry i zaadresowanej kopercie. Alternatywnie, potencjalni uczestnicy mogą skontaktować się bezpośrednio z badaczem za pośrednictwem poczty elektronicznej i numeru telefonu podanego w karcie informacyjnej uczestnika.

   Potencjalnemu uczestnikowi zostanie wyjaśnione, że przystąpienie do badania jest całkowicie dobrowolne i że jego decyzja nie będzie miała wpływu na jego leczenie i opiekę. Zostanie również wyjaśnione, że w każdej chwili mogą się wycofać, ale zostaną podjęte próby uniknięcia tego zdarzenia. W przypadku ich wycofania zostanie wyjaśnione, że ich dotychczas zebrane dane nie mogą zostać usunięte, a śledczy w stosownych przypadkach będą zabiegać o zgodę na wykorzystanie danych w końcowych analizach.

   Plakaty dotyczące badania będą wywieszone w odpowiednich obszarach klinicznych.

2. Drogi niekliniczne:

   Drogi niekliniczne będą obejmować reklamę badania za pośrednictwem

   • E-maile z zaproszeniami do bazy danych uczestników NIHR Nottingham Hearing. Ta baza danych obejmuje wszystkich, którzy wcześniej wyrazili zainteresowanie udziałem w badaniu szumów usznych i utraty słuchu (w tym zdrowych uczestników i pacjentów z niedosłuchem).
   • Artykuły w biuletynach i ogłoszenia publikowane przez odpowiednie organizacje pacjentów i organizacje zawodowe.
   • Posty na kanałach społecznościowych (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) i Facebook.

   We wszystkich przypadkach wymagana będzie w pełni świadoma zgoda poprzez wyjaśnienie zainteresowanym potencjalnym uczestnikom procedur i wymagań badania zgodnie ze standardowym scenariuszem. W idealnym przypadku potencjalni uczestnicy będą mieli co najmniej 24 godziny na podjęcie decyzji, czy wziąć udział w tym badaniu. W przypadku wyrażenia przez uczestnika zgody na udział w badaniu formularz zgody zostanie podpisany, w okresie COVID-19 będzie to odbywać się drogą elektroniczną. We wszystkich przypadkach uzyskana zostanie świadoma zgoda, a formularz zgody będzie musiał zostać podpisany przed jakąkolwiek oceną lub interwencją.

   Przewidywany czas trwania uczestnictwa uczestnika

   Badanie ma trwać od sierpnia 2021 r. do kwietnia 2022 r. Przewidywany całkowity czas trwania udziału w badaniu od momentu wyrażenia świadomej zgody wyniesie prawdopodobnie od jednego tygodnia do ośmiu tygodni. Ten wydłużony czas szacunkowy wynika z możliwych trudności organizacyjnych w zorganizowaniu oceny audiologicznej i rezonansu magnetycznego, zwłaszcza w czasie pandemii COVID-19. Dla każdego uczestnika przewidziane są dwie wizyty, z których każda będzie trwała około 1,5 godziny.

   Usunięcie uczestników z terapii lub ocen/Wycofanie się uczestnika

   Uczestnik może w każdej chwili zrezygnować z udziału w badaniu bez podania przyczyny. Zostaną wycofani z badania, jeśli nie będą mogli zostać zeskanowani (ze względu na niekontrolowany ruch) lub jeśli z jakiegokolwiek powodu nie będą w stanie ukończyć oceny audiologicznej. Uczestnicy zostaną również usunięci w przypadku ciąży, przyjmowania leków wzmacniających GABA lub leków przeciwdepresyjnych, posiadania implantu ślimakowego lub jakiegokolwiek metalowego implantu, który nie jest kompatybilny ze skanem MRI, lub posiadania metalowego implantu (-ów) w okresie, w którym po raz pierwszy wyrażą zgodę udziału oraz zarezerwowany termin skanowania lub cofnięcia zgody.

   W wyjątkowym przypadku dotyczącym COVID-19, jeśli uczestnicy zgłoszą objawy wirusa przed wizytą w badaniu, zostanie omówione, czy nadal chcą kontynuować udział w badaniu, a w oczekiwaniu na 14-dniową kwarantannę badacze przełożą ich termin spotkanie. Jednak w przypadku potwierdzenia obecności koronawirusa u uczestników przed terminem badania, uczestnicy zostaną usunięci z badania.

   Uczestnik zostanie poinformowany (za pośrednictwem karty informacyjnej i formularza zgody), że w przypadku wycofania zgromadzonych dotychczas danych nie będzie można ich usunąć i nadal mogą one zostać wykorzystane w ostatecznej analizie. Jeśli uczestnik wycofa się z badania, badacze odnotują przyczynę i datę przerwania badania. Zostaną one zastąpione w taki sposób, że na koniec badania liczba ukończonych skanów, a nie liczba zapisanych uczestników określa koniec. Nagłe zakończenie rejestracji do badania nie wpłynie na bezpieczeństwo uczestników. Uczestnicy zostaną poinformowani, że nie wpłynie to na ich przyszłą opiekę.

   STATYSTYKA

   Metody

   Badacze wykorzystają trzy testy do analizy danych: test pierwotny, wtórny i eksploracyjny.

   + Podstawowy test

   Jednoczynnikowe porównanie grup między grupami — różnice w wynikach obrazowania, obejmuje to porównanie między:

   Poziom GABA, GABA/Glx i Cho w korze słuchowej, mózgowy przepływ krwi w korze słuchowej (CBF), lokalna gęstość połączeń funkcjonalnych, łączność funkcjonalna międzypółkulowych kory słuchowej, intermodalna łączność funkcjonalna między korą słuchową i wzrokową oraz kora słuchowa poziom tlenu we krwi- zależna (BOLD) odpowiedź na zadanie uwagi wzrokowej.

   Test międzygrupowy na różnice w korelacji między:

   GABA i utrata słuchu oraz funkcjonalna łączność kory słuchowej i utrata słuchu.

   + Test dodatkowy: analiza korelacji wewnątrzgrupowych obrazowych markerów hamowania (takich jak GABA, łączność funkcjonalna, odpowiedź CBF i BOLD na uwagę) z wynikami audiometrycznymi wskazującymi na deaferentację sensoryczną. Badacze przeprowadzą również analizę regresji metryk obrazujących nasilenie szumu w uszach.

   + Eksploracyjny: Wielowymiarowy model przewidywania nasilenia szumu w uszach i regresji metryk sieci mózgowej z afektywnymi fenotypami szumu w uszach.

   Wyniki zostaną ocenione przez zespół badaczy. Ze względu na złożone pytanie statystyczne i strategię badacze będą szukać porady zarówno od doświadczonego statystyki, jak i starszego badacza. Analiza zostanie przeprowadzona na komputerach Uniwersytetu w Nottingham (UoN), przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego R i Matlaba, a kopie zapasowe zostaną zapisane na serwerach UoN.

   Wielkość próby i uzasadnienie

   Łącznie około 60 osób (30 na grupę). Szczegółowe informacje znajdują się poniżej. Wszystkie testy przeprowadzono przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego R i STATA SE16.

   GABA

   Poprzednie badania oceniające zmiany GABA u pacjentów z szumami usznymi i ubytkami słuchu są bardzo ograniczone, z rozbieżnościami między nimi. W badaniu Gao obejmującym łącznie 36 osób, stwierdzono, że około 50% (r=-0,57) całkowitej zmienności GABA jest wyjaśnione utratą słuchu w kohorcie osób starszych, przy założeniu, że połowa badanych ma szumy uszne (tin+), a reszta połowy nie miała szumu w uszach (tin-), podczas gdy w badaniu Sedleya z całkowitą próbą 28 pacjentów odnotowano znaczne zmniejszenie stężenia GABA (mediana 1,12 vs 1,28 mM/L) w prawej korze słuchowej odpowiednio dla cyny+ > cyny-.

   Korzystając z tych wartości, badacze mogą oszacować wielkość efektu, używając:

   d Cohena = (M_1-M_2)/(SD połączone) Również d Cohena = 2r/√(1-r^2 )

   Gdzie wielkość efektu dla badania Gao i Sedleya wynosi odpowiednio r=-0,57 (korelacja między utratą słuchu a GABA) i d=-3,7 (wielkość efektu GABA między pacjentem a grupą kontrolną). Można by pomyśleć, że to obiecujący efekt, ale badacze są świadomi niskiej mocy tych badań, biorąc pod uwagę ich małą wielkość próby w porównaniu z populacją, a zatem te wielkości efektów mogą być zawyżone i nie odzwierciedlają prawdziwej wielkości efektu.

   Następnie badacze proponują rekrutację większej próby, a biorąc pod uwagę ograniczenia czasowe i ograniczenia wynikające z pandemii COVID-19, realistyczna liczba badanych, którymi zajmują się badacze, wynosi 30 na grupę (łącznie N = 60). Przy takiej wielkości próby i na podstawie wiedzy z poprzednich badań badacze oszacowali wielkość efektu na d=0,7 (test dwustronny) i r=0,4 przy użyciu wartości alfa 0,05 i mocy 80%.

   Badacze wykorzystają również pomiar względny do ilościowego określenia GABA, taki jak stosunek GABA/Cr, który przypuszczalnie ma niższą wariancję, a tym samym będzie zasilał wielkość efektu w porównaniu z miarą bezwzględną (tj. mM/l).

   Poprzedni pomiar pilotażowy wykazał, że pomiar GABA był wystarczająco dobry pod względem powtarzalności i wykazywał właściwy trend, ale nie osiągnął istotności w pomiarze wewnątrzobiektowym. Dlatego inną strategią jest zaangażowanie i powiązanie pomiaru GABA z innymi pomiarami funkcjonalnymi (spoczynek, zadanie wzrokowe, skan tonotopowy). Analiza nie będzie ograniczona tylko do analizy międzyosobniczej, ale badacze przeprowadzą również analizę wewnątrzobiektową, która okazała się dawać bardziej solidne wyniki.

   Funkcjonalna łączność

   W fMRI połączenie dużej liczby zmiennych zależnych (tj. ogromna liczba porównań wokseli) i stosunkowo niewielka liczba obserwacji (osobników) skutkowały badaniami o niewystarczającej mocy z rażąco zawyżoną wielkością efektu, a zatem słabo odzwierciedlają rzeczywiste efekty w pełnej próbie/populacji. Jednak za pomocą metaanalizy można zbadać, czy zgłoszone wyniki z wybranych badań zbiorczych (na małej próbie) są naprawdę znaczące, czy nie.

   Podobnie jak w przypadku metody GABA, badacze oszacowali następnie wielkość efektu na podstawie metaanalizy zmian funkcjonalnych między cyną + i cyną - i porównali ją z szacowaną wielkością efektu.

   r = z/√N Cohena d = 2r/√(1-r^2 )

   Badacze szacują, że są w stanie wykryć średnią wielkość efektu, d=0,6 (N ogółem=30, cały mózg, wartość alfa 0,05 i moc 80%).

   Ponieważ badacze są w pełni świadomi, że wyniki mogą nie odzwierciedlać pełnego obrazu rzeczywistego efektu, proponowane badanie nadal będzie korzystne dla badań terenowych szumów usznych i doda więcej mocy do potwierdzenia wcześniejszych ustaleń. Należy również zauważyć, że w badaniu metaanalizy wykorzystano pomiar całego mózgu (tj. ReHo), gdzie oczekuje się dużej wariancji ze względu na dużą liczbę porównań wokseli.

   Zamiast tego w badaniu zaproponowano skupienie się na analizie regionu zainteresowania (ROI), aby obniżyć wariancję, a tym samym zwiększyć wielkość efektu. Zdefiniowanie ROI będzie oparte na niezależnych warunkach, takich jak zadanie wzrokowe i skan tonotopii, przy użyciu analizy niezależnej analizy składowych (ICA) i/lub przy użyciu map anatomicznych, takich jak obszar Brodmanna. Niektóre miary funkcjonalne, które zostaną zastosowane, to regionalna gęstość połączeń, korelacje międzyregionalne i ułamkowa amplituda fluktuacji o niskiej częstotliwości (fALFF). Oczekuje się, że walidacja krzyżowa z pomiarem GABA, zarówno międzyosobniczym, jak i wewnątrzobiektowym, wzbogaci aktualną wiedzę na temat zmian hamowania i aktywacji neuronów u pacjentów z szumami usznymi.

   Procedury dotyczące brakujących, niewykorzystanych i fałszywych danych

   W przypadku brakujących lub fałszywych danych uczestnicy, których dane dotyczą, zostaną wykluczeni z tej konkretnej analizy.