研究耳鸣和听力损失的抑制性脑机制 (IGNITE)

参与者的选择和退出

招聘

1. 临床途径 合适的候选人可以通过网站、Ropewalk House Nottingham 听力学服务和诺丁汉大学医院国民健康服务 (NHS) 信托的耳鼻喉 (ENT) 服务，通过搜索他们的临床数据库或在常规期间机会主义地确定临床预约。 只有现场工作人员或 NIHR 临床研究网络 (CRN) 工作人员会接触候选人，当地 PI 已将招聘活动委托给这些工作人员。 所有患者的联系信息都将保密，不会向研究团队透露。 最初的方法是向参与者提供信息包，其中将包含 (i) 邀请函，(ii) 参与者信息表，解释与参与研究有关的所有方面，以及 (iii) 回执。 希望了解更多有关该研究的潜在参与者将能够选择由研究人员联系，方法是填写邀请函所附的回复单，并将其放入预付费和写好地址的信封中寄回。 或者，潜在参与者可以通过写在参与者信息表上的电子邮件和电话号码直接联系研究人员。

   将向潜在参与者解释，参加试验完全是自愿的，他们的治疗和护理不会受到他们的决定的影响。 还将说明他们可以随时退出，但将努力避免这种情况的发生。 在他们退出的情况下，将解释说他们迄今为止收集的数据无法删除，调查人员将征求同意，在适当的情况下在最终分析中使用这些数据。

   有关该研究的海报将在相关临床区域展出。

2. 非临床途径：

   非临床途径将包括通过以下方式宣传该研究

   • 邀请电子邮件发送到 NIHR 诺丁汉听证会参与者数据库。 该数据库包括之前表示有兴趣参加耳鸣和听力损失研究的所有人（包括健康参与者和听力相关患者）。
   • 相关患者和专业组织发布的时事通讯文章和公告。
   • 在社交媒体渠道（Twitter（@hearingnhir、@TIN_ACT @UoNPIBeacon）和 Facebook 上发帖。

   在所有情况下，将按照标准脚本向感兴趣的潜在参与者解释研究的程序和要求，以寻求完全知情同意。 理想情况下，潜在参与者将有至少 24 小时的时间来决定是否参加这项研究。 如果参与者同意参加研究，则将签署同意书，在 COVID-19 期间，这将以电子方式完成。 在所有情况下，都将获得知情同意，并且必须在进行任何评估或干预之前签署同意书。

   参与者参与的预期持续时间

   该研究预计将在 2021 年 8 月至 2022 年 4 月之间进行。 从知情同意时起参与研究的预期总持续时间可能在一周到八周之间。 预计时间延长是由于在安排听力学评估和 MRI 扫描时可能存在组织困难，尤其是在 COVID-19 大流行期间。 每位参与者将进行两次访问，每次访问将持续约 1.5 小时。

   从治疗或评估中移除参与者/参与者退出

   参与者可以随时选择退出研究而无需给出理由。 如果他们无法被扫描（由于无法控制的运动），或者如果他们出于任何原因无法完成听力学评估，他们将退出研究。 如果参与者怀孕，服用 GABA 增强剂或抗抑郁药物，植入耳蜗或任何与 MRI 扫描不兼容的金属植入物，或在他们首次同意的时间内植入金属植入物，也将被移除参与和预定的扫描日期，或撤回同意。

   在与 COVID-19 相关的独特案例中，如果参与者在研究预约前报告病毒症状，将讨论他们是否仍想继续参与研究，并且在等待 14 天隔离期间，研究人员将重新安排他们的时间预约。 但是，如果参与者在研究预约之前被确认患有冠状病毒，参与者将被从研究中移除。

   参与者将被告知（通过信息表和同意书）如果他们撤回，迄今为止收集的数据将无法删除，并且仍可用于最终分析。 如果参与者退出研究，研究者将记录退出的原因和日期。 它们将被替换，以便在研究结束时，完成扫描的数量，而不是登记参与者的数量定义结束。 突然终止参与研究不会影响参与者的安全。 参与者将被告知这不会影响他们未来的护理。

   统计数据

   方法

   调查人员将使用三种测试来分析数据：主要测试、次要测试和探索性测试。

   + 初级测试

   单变量组比较成像结果的组间差异，这包括以下之间的比较：

   听觉皮层 GABA、GABA/Glx 和 Cho 水平、听觉皮层脑血流量 (CBF)、局部功能连接密度、半球间听觉皮层功能连接、听觉和视觉皮层之间的跨模态功能连接以及听觉皮层血氧水平-对视觉注意任务的依赖（大胆）反应。

   相关性差异的组间检验，介于：

   GABA 和听力损失，以及听觉皮层功能连接和听力损失。

   + 二级测试：抑制成像标记物（如 GABA、功能连接、CBF 和 BOLD 对注意力的反应）与指示感觉传入神经阻滞的听力测试结果的组内相关性分析。 研究人员还将对耳鸣严重程度的成像指标进行回归分析。

   + 探索性：耳鸣严重程度的多变量预测模型和脑网络指标与情感性耳鸣表型的回归。

   调查结果将由调查小组进行评估。 由于统计问题和策略复杂，研究人员将在整个分析过程中向经验丰富的统计学家和高级研究员寻求建议。 分析将在诺丁汉大学 (UoN) 计算机上进行，使用 R 统计软件包和 Matlab，并备份到 UoN 服务器。

   样本量和理由

   总共大约 60 个科目（每组 30 个）。 详情请见下文。 所有测试均使用 R 统计软件包和 STATA SE16 完成。

   氨基丁酸

   以往调查耳鸣和听力损失患者 GABA 改变的研究非常有限，它们之间存在差异。 在 Gao 对 36 名受试者的总样本进行的研究中，据报道，大约 50% (r=-0.57) 的总 GABA 方差可以用老年队列中的听力损失来解释，假设他们的一半受试者有耳鸣 (tin+) 并且其余一半没有耳鸣 (tin-)，而在 Sedley 对 28 名受试者的总样本进行的研究中，报告了 tin+ > tin- 右听觉皮层中的 GABA 浓度显着降低（中位数 1.12 对 1.28 mM/L）。

   使用这些值，研究人员可以使用以下方法估算其影响大小：

   Cohen's d = (M_1-M_2)/(SD pooled) 此外，Cohen's d = 2r/√(1-r^2)

   Gao 和 Sedley 研究的影响大小分别为，r=-0.57 （听力损失和 GABA 之间的相关性）和 d=-3.7（患者和对照组之间的 GABA 效应大小）。 人们可能认为这是一种有前途的效果，但研究人员意识到，考虑到与总体相比样本量较小，这些研究的功效较低，因此这些效应量可能被夸大了，并不代表真实的效应量。

   然后，研究人员建议招募更大的样本量，并且由于时间限制和 COVID-19 大流行的限制，研究人员追求的实际受试者数量为每组 30 个（N 总数 = 60）。 有了这个样本量并根据先前研究的知识，研究人员使用 0.05 的 alpha 值和 80% 的功效估计了 d=0.7（双侧检验）和 r=0.4 的效应量。

   研究人员还将使用相对测量值来量化 GABA，例如 GABA/Cr 比率，它可能具有较低的方差，因此与绝对测量值（即 mM/L）相比，将为效应大小提供动力。

   先前的试点测量表明，GABA 测量在可重复性和显示正确趋势方面足够好，但未能在受试者内测量中达到显着性。 因此，另一种策略是将 GABA 测量与其他功能测量（静息、视觉任务、音调扫描）结合起来并相互关联。 分析不仅限于受试者间分析，研究人员还将进行受试者内分析，这些分析已显示出更可靠的结果。

   功能连接

   在 fMRI 中，大量因变量的组合（即 大量的体素比较）和相对较少的观察（受试者）导致研究功效不足，效果大小严重膨胀，因此不能很好地代表整个样本/人群的实际效果。 然而，使用荟萃分析，人们可以研究选定的汇总研究（小样本）的报告结果是否真的很重要。

   与 GABA 方法类似，研究人员然后从锡 + 和锡 - 之间功能变化的荟萃分析研究中估计效果大小，并将其与估计的效果大小进行比较。

   r = z/√N 科恩的 d = 2r/√(1-r^2)

   研究人员估计能够检测到中等效应大小，d=0.6（N 总数 = 30，全脑，0.05 α 值和 80% 功效）。

   由于研究人员充分意识到结果可能无法代表真实效果的全貌，因此拟议的研究仍将有利于耳鸣实地研究，并增加更多的力量来验证以前的发现。 还值得注意的是，荟萃分析研究使用的是全脑测量（即 ReHo)，其中由于大量的体素比较，预计会有高方差。

   相反，该研究建议将重点放在感兴趣区域 (ROI) 分析上，以降低方差，从而增加效果大小。 定义 ROI 将由独立条件（如视觉任务和 tonotopy 扫描）、使用独立成分分析 (ICA) 分析和/或使用解剖图（如 Brodmann 区域）指导。 将应用的一些功能性措施是区域连通性密度、区域间相关性和低频波动的分数幅度 (fALFF)。 与 GABA 测量的交叉验证，包括受试者间和受试者内，有望丰富耳鸣患者抑制和神经激活变化之间的当前知识。

   针对丢失、未使用和虚假数据的程序

   在丢失或虚假数据的情况下，其数据有问题的参与者将被排除在该特定分析之外。