A gyulladásgátló agyi mechanizmus vizsgálata fülzúgásban és halláskárosodásban (IGNITE)

RÉSZTVEVŐK KIVÁLASZTÁSA ÉS VISSZAVONÁSA

Toborzás

1. Klinikai útvonalak A megfelelő jelölteket a helyszínek, a Ropewalk House Nottingham Audiológiai Szolgálat, valamint a Nottinghami Egyetemi Kórházak Nemzeti Egészségügyi Szolgálata (NHS) fül-orr-gégészeti (ENT) szolgálata, klinikai adatbázisaik keresése vagy a rutin során opportunista módon azonosíthatja. klinikai időpontok. A jelölteket csak a helyszín vagy az NIHR Clinical Research Network (CRN) munkatársa keresheti meg, akire a toborzási tevékenységet a helyi PI delegálta. A betegek minden elérhetőségi adatait bizalmasan kezeljük, és nem hozzuk nyilvánosságra a kutatócsoport számára. A kezdeti megközelítés az, hogy a résztvevő rendelkezésére bocsátjuk az információs csomagokat, amelyek tartalmaznak (i) egy meghívó levelet, (ii) egy résztvevői tájékoztató lapot, amely elmagyarázza a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos összes szempontot, és (iii) egy válaszszelvényt. Azok a potenciális résztvevők, akik többet szeretnének megtudni a tanulmányról, ezután dönthetnek úgy, hogy a kutató felveszi velük a kapcsolatot. Ehhez a meghívólevélhez csatolt válaszlevelet kell kitölteni, és azt előre kifizetett és címzett borítékban visszaküldeni. Alternatív megoldásként a potenciális résztvevők közvetlenül kapcsolatba léphetnek a kutatóval a résztvevői adatlapon feltüntetett e-mail-címen és telefonszámon.

   El kell magyarázni a potenciális résztvevőnek, hogy a vizsgálatba való belépés teljes mértékben önkéntes, és a kezelésüket és ellátásukat a döntésük nem befolyásolja. Azt is elmagyarázzák, hogy bármikor visszaléphetnek, de megpróbálják elkerülni ezt az esetet. Visszavonásuk esetén kifejtik, hogy az eddig gyűjtött adataikat nem lehet törölni, és a nyomozók adott esetben beleegyezést kérnek ahhoz, hogy az adatokat a végső elemzésben felhasználják.

   A vizsgálattal kapcsolatos plakátok a megfelelő klinikai területeken lesznek kiállítva.

2. Nem klinikai utak:

   A nem klinikai útvonalak magukban foglalják a tanulmány reklámozását a következőn keresztül

   • Meghívó e-mailek az NIHR Nottingham Hearing résztvevői adatbázisába. Ez az adatbázis tartalmazza mindazokat, akik korábban jelezték, hogy részt vesznek fülzúgás és halláscsökkenés vizsgálatában (beleértve az egészséges résztvevőket és a hallással kapcsolatos betegeket is).
   • Az érintett beteg- és szakmai szervezetek által közzétett hírlevél cikkek és közlemények.
   • Bejegyzések a közösségi média csatornáin (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) és Facebook.

   Minden esetben teljes körű tájékoztatáson alapuló beleegyezést kell kérni úgy, hogy az érdeklődő potenciális résztvevőknek elmagyarázzák a vizsgálat eljárásait és követelményeit a standard forgatókönyv szerint. A potenciális résztvevőknek ideális esetben legalább 24 órájuk lesz annak eldöntésére, hogy részt vesznek-e ebben a vizsgálatban. Ha a résztvevő hozzájárul a vizsgálatban való részvételhez, a hozzájárulási űrlapot aláírják, a COVID-19 idején ez elektronikus úton történik. Minden esetben tájékozott beleegyezést kell szerezni, és a hozzájárulási űrlapot alá kell írni minden értékelés vagy beavatkozás előtt.

   A résztvevők részvételének várható időtartama

   A tanulmány várhatóan 2021 augusztusa és 2022 áprilisa között tart. A vizsgálatban való részvétel várható teljes időtartama a tájékozott beleegyezés időpontjától számítva egy héttől nyolc hétig terjedhet. Ez az elhúzódó időbecslés az audiológiai felmérés és az MRI-vizsgálatok megszervezése során felmerülő esetleges szervezési nehézségekre vezethető vissza, különösen a COVID-19 világjárvány idején. Minden résztvevőnek két látogatásra kerül sor, ahol minden látogatás körülbelül 1,5 óráig tart.

   A résztvevők eltávolítása a terápiából vagy a felmérésekből/résztvevők visszavonása

   A résztvevők bármikor dönthetnek úgy, hogy indoklás nélkül kilépnek a vizsgálatból. Kivonják őket a vizsgálatból, ha nem tudják átvizsgálni őket (kontrollálhatatlan mozgás miatt), vagy ha bármilyen okból nem tudják elvégezni az audiológiai értékelést. A résztvevőket akkor is eltávolítják, ha terhesek, GABA-t fokozó vagy antidepresszáns gyógyszert szednek, cochleáris vagy bármilyen fémimplantátumuk van, amely nem kompatibilis az MRI-vizsgálattal, vagy fémimplantátumuk van az első alkalommal, amikor beleegyeznek részt és a szkennelés lefoglalt időpontját vagy a hozzájárulás visszavonását.

   A COVID-19-hez kapcsolódó egyedi esetben, ha a résztvevők a vizsgálat időpontja előtt vírustüneteket jelentenek, megvitatásra kerül, hogy továbbra is részt kívánnak-e venni a vizsgálatban, és a 14 napos karanténra várva a nyomozók átütemezik a vírust. időpont egyeztetés. Abban az esetben azonban, ha a résztvevőknél a vizsgálat időpontja előtt bebizonyosodik, hogy koronavírus-fertőzöttek, a résztvevőket eltávolítják a vizsgálatból.

   A résztvevőket felhívjuk (az adatlapon és a hozzájárulási űrlapon keresztül), hogy visszavonásuk esetén az eddig gyűjtött adatok nem törölhetők, és továbbra is felhasználhatók a végső elemzésben. Ha egy résztvevő kilép a vizsgálatból, a vizsgálók rögzítik a abbahagyás okát és időpontját. Kicserélik őket úgy, hogy a vizsgálat végén a befejezett szkennelések száma, nem pedig a beiratkozott résztvevők száma határozza meg a végét. A vizsgálatba való beiratkozás hirtelen megszakítása nem befolyásolja a résztvevők biztonságát. A résztvevők figyelmét felhívják arra, hogy ez nem befolyásolja jövőbeli ellátásukat.

   STATISZTIKA

   Mód

   A kutatók három tesztet használnak az adatok elemzéséhez: elsődleges, másodlagos és feltáró tesztet.

   + Elsődleges teszt

   Egyváltozós csoport-összehasonlítás a képalkotó eredményekben mutatkozó csoportok közötti különbségek között, beleértve a következők összehasonlítását:

   Hallókéreg GABA, GABA/Glx és Cho szint, hallókéreg agyi véráramlás (CBF), lokális funkcionális kapcsolódási sűrűség, interhemispheric hallókéreg funkcionális kapcsolat, cross-modális funkcionális kapcsolat a halló- és látókéreg között, valamint a hallókéreg vér oxigénszintje. függő (BOLD) válasz a vizuális figyelemfeladatra.

   Csoportok közötti teszt a korrelációs különbségekre, a következők között:

   GABA és halláskárosodás, valamint a hallókéreg funkcionális összekapcsolhatósága és halláskárosodás.

   + Másodlagos teszt: A gátlás képalkotó markereinek csoporton belüli korrelációs elemzése (például GABA, funkcionális kapcsolat, CBF és BOLD válasz a figyelemre) az érzékszervi deafferentációt indexelő audiometriai eredményekkel. A kutatók regressziós elemzést is végeznek a tinnitus súlyosságával járó képalkotó metrikákról.

   + Feltáró: A fülzúgás súlyosságának többváltozós előrejelzési modellje és az agyhálózati metrikák regressziója affektív tinnitus fenotípusokkal.

   Az eredményeket a vizsgálócsoport értékeli. A bonyolult statisztikai kérdés és stratégia miatt a vizsgálók az elemzés során mind tapasztalt statisztikustól, mind vezető kutatótól kérnek tanácsot. Az elemzés a Nottinghami Egyetem (UoN) számítógépein történik majd, R statisztikai szoftvercsomag és Matlab segítségével, és biztonsági másolatot készítenek az UoN szerverekre.

   Mintanagyság és indoklás

   Összesen körülbelül 60 alany (csoportonként 30). A részletekért lásd alább. Minden tesztet az R statisztikai szoftvercsomag és a STATA SE16 segítségével végeztünk.

   GABA

   Korábbi tanulmányok, amelyek a GABA változását vizsgálták fülzúgásban és halláskárosodásban szenvedő betegeknél, nagyon korlátozottak, és eltérés mutatkozik közöttük. Gao 36 alanyból álló teljes mintán végzett vizsgálatában a teljes GABA-variancia körülbelül 50%-a (r=-0,57) az idős korosztály halláskárosodásával magyarázható, azzal a feltételezéssel, hogy alanyaik fele tinnitusban (tin+) szenved, és a többi felében nem volt fülzúgás (tin-), míg Sedley vizsgálatában, amelyben összesen 28 alany vett részt, szignifikáns GABA-koncentráció csökkenésről számoltak be (medián 1,12 vs 1,28 mM/L) a jobb hallókéregben tin+ > tin- esetén.

   Ezen értékek felhasználásával a vizsgálók megbecsülhetik hatásuk mértékét a következőképpen:

   Cohen d = (M_1-M_2)/(SD összevonva) Továbbá Cohen d = 2r/√(1-r^2 )

   Ahol a hatás mérete Gao és Sedley vizsgálata esetén, r=-0,57 (korreláció a halláskárosodás és a GABA között) és d=-3,7 (GABA hatás mérete a beteg és a kontroll között). Ígéretes hatásnak gondolhatnánk, de a kutatók tisztában vannak azzal, hogy ezek a vizsgálatok a populációhoz viszonyított kis mintaszámuk miatt csekély erejűek, így előfordulhat, hogy ezek a hatásméretek megnövekednek, és nem képviselik a valódi hatásméretet.

   A nyomozók ezután nagyobb minta toborzását javasolják, és a COVID-19 világjárvány miatti időkorlátok és korlátozások mellett a vizsgálók által vizsgált alanyok reális száma csoportonként 30 (N összesen = 60). Ezzel a mintanagysággal és a korábbi vizsgálatokból származó ismeretek alapján a vizsgálók d=0,7 (kétoldalú teszt) és r=0,4 hatásméretet becsültek 0,05 alfa érték és 80%-os teljesítmény mellett.

   A kutatók egy relatív mérést is használnak a GABA mennyiségi meghatározására, például a GABA/Cr arányt, amely feltehetően kisebb szórással rendelkezik, és így az abszolút mértékhez (azaz mM/L) képest befolyásolja a hatás méretét.

   A korábbi kísérleti mérések azt mutatták, hogy a GABA mérés elég jó volt az ismételhetőség szempontjából és a megfelelő trendet mutatta, de nem érte el a szignifikanciát az alanyon belüli méréseknél. Ezért a másik stratégia a GABA mérés bevonása és összekapcsolása más funkcionális mérésekkel (pihenés, vizuális feladat, tonotópiás vizsgálat). Az elemzés nem korlátozódik pusztán az alanyok közötti elemzésre, hanem a vizsgálók alanyon belüli elemzést is végeznek, amely robusztusabb eredményeket mutatott.

   Funkcionális kapcsolat

   Az fMRI-ben nagyszámú függő változó kombinációja (pl. nagyszámú voxel-összehasonlítás) és a viszonylag kis számú megfigyelés (alanyok) alulteljesített vizsgálatokat eredményezett, nagymértékben megnövelt hatásmérettel, és így gyengén reprezentálják a tényleges hatásokat a teljes mintában/populációban. A metaanalízis segítségével azonban meg lehet vizsgálni, hogy a kiválasztott (kis mintával) összevont tanulmányok jelentett eredményei valóban szignifikánsak-e vagy sem.

   A GABA megközelítéshez hasonlóan a kutatók az ón + és az ón közötti funkcionális változások metaanalízise alapján megbecsülik a hatás méretét, és összehasonlították a becsült hatásmérettel.

   r = z/√N Cohen-féle d = 2r/√(1-r^2 )

   A kutatók becslése szerint közepes hatásméretet, d = 0,6 (N összesen = 30, teljes agy, 0,05 alfa érték és 80% teljesítmény) képesek kimutatni.

   Mivel a kutatók teljesen tisztában vannak azzal, hogy az eredmények nem feltétlenül adják vissza a teljes képet a valódi hatásról, a javasolt tanulmány továbbra is előnyös lesz a tinnitus terepi kutatásában, és több erőt ad a korábbi eredmények validálásához. Azt is meg kell jegyezni, hogy a metaanalízis vizsgálat teljes agyi mérést használt (pl. ReHo), ahol nagy szórás várható a sok voxel-összehasonlítás miatt.

   Ehelyett a tanulmány azt javasolja, hogy az érdeklődési terület (ROI) elemzésére összpontosítsanak a variancia csökkentése érdekében, így növelve a hatás méretét. A ROI-k meghatározását olyan független feltételek határozzák meg, mint a vizuális feladat és a tonotópiás vizsgálat, az Independent Component Analysis (ICA) elemzése és/vagy anatómiai térképek, például a Brodmann-terület használata. Néhány alkalmazható funkcionális mérőszám a regionális kapcsolódási sűrűség, az interregionális korrelációk és az alacsony frekvenciájú fluktuációk töredékes amplitúdója (fALFF). A GABA méréssel végzett kereszt-validáció, mind az alanyok között, mind az alanyokon belül, várhatóan gazdagítja a jelenlegi ismereteket a gátlás és az idegi aktiváció változásairól fülzúgásos betegekben.

   Eljárások hiányzó, fel nem használt és hamis adatokra

   Hiányzó vagy hamis adatok esetén azok a résztvevők, akiknek az adatairól szó van, kizárásra kerülnek az adott elemzésből.