Investigando o Mecanismo Desinibitório do Cérebro no Zumbido e Perda Auditiva (IGNITE)

SELEÇÃO E RETIRADA DOS PARTICIPANTES

Recrutamento

1. Rotas clínicas Os candidatos adequados podem ser identificados pelos locais, nos Serviços de Audiologia Ropewalk House Nottingham e nos serviços de ouvido, nariz e garganta (ENT) da confiança do Serviço Nacional de Saúde (NHS) dos Hospitais da Universidade de Nottingham, por meio de pesquisas em seus bancos de dados clínicos ou oportunisticamente durante a rotina consultas clínicas. Os candidatos serão abordados apenas por um membro da equipe no local ou pela equipe da Rede de Pesquisa Clínica do NIHR (CRN) a quem as atividades de recrutamento foram delegadas pelo PI local. Todas as informações de contato do paciente serão mantidas em sigilo e não divulgadas à equipe de pesquisa. A abordagem inicial será fornecer ao participante os pacotes de informações, que conterão (i) uma carta convite, (ii) uma folha de informações do participante explicando todos os aspectos relativos à participação no estudo e (iii) uma folha de resposta. Os potenciais participantes que desejarem saber mais sobre o estudo poderão então optar por serem contatados pelo pesquisador, preenchendo um formulário de resposta anexado à carta-convite e devolvendo-o em um envelope pré-pago e endereçado. Como alternativa, os participantes em potencial podem entrar em contato diretamente com o pesquisador por e-mail e número de telefone que está escrito na folha de informações do participante.

   Será explicado ao potencial participante que a entrada no estudo é totalmente voluntária e que seu tratamento e cuidados não serão afetados por sua decisão. Também será explicado que eles podem desistir a qualquer momento, mas serão feitas tentativas para evitar essa ocorrência. No caso de sua retirada, será explicado que seus dados coletados até o momento não podem ser apagados e os investigadores buscarão consentimento para usar os dados nas análises finais quando apropriado.

   Pôsteres sobre o estudo serão exibidos nas áreas clínicas relevantes.

2. Vias não clínicas:

   As rotas não clínicas incluirão a publicidade do estudo por meio de

   • E-mails de convite para o banco de dados de participantes do NIHR Nottingham Hearing. Este banco de dados inclui todos que previamente manifestaram interesse em participar do estudo de zumbido e perda auditiva (incluindo participantes saudáveis ​​e pacientes com problemas auditivos).
   • Artigos de boletins informativos e anúncios publicados pelas organizações profissionais e de pacientes relevantes.
   • Postagens em canais de mídia social (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) e Facebook.

   Em todos os casos, o consentimento informado completo será solicitado explicando os procedimentos e requisitos do estudo seguindo o roteiro padrão para os participantes potenciais interessados. Os potenciais participantes terão, idealmente, um mínimo de 24 horas para decidir se querem ou não participar neste estudo. Se o participante concordar em participar do estudo, o termo de consentimento será assinado, durante o período de COVID-19, isso será feito eletronicamente. Em todos os casos, o consentimento informado será obtido e o formulário de consentimento deverá ser assinado antes de qualquer avaliação ou intervenção.

   Duração esperada da participação do participante

   O estudo está previsto para ser executado entre agosto de 2021 até abril de 2022. A duração total esperada da participação no estudo a partir do momento do consentimento informado provavelmente varia de uma semana a oito semanas. Essa estimativa de tempo prolongada se deve a possíveis dificuldades organizacionais na realização da avaliação audiológica e dos exames de ressonância magnética, principalmente durante a pandemia de COVID-19. Haverá duas visitas para cada participante, onde cada visita terá a duração de cerca de 1,5 horas.

   Remoção de participantes da terapia ou avaliações/Retirada do participante

   Os participantes podem optar por desistir do estudo a qualquer momento sem dar um motivo. Eles serão retirados do estudo se não puderem ser escaneados (devido a movimentos incontroláveis) ou se, por qualquer motivo, não puderem concluir a avaliação audiológica. Os participantes também serão removidos em caso de gravidez, uso de medicação para aumento de GABA ou antidepressivos, implante coclear ou qualquer implante metálico que não seja compatível com ressonância magnética ou implante(s) metálico(s) durante o período em que eles concordam em participar e a data marcada para escaneamento, ou retirada de consentimento.

   No caso único relacionado ao COVID-19, se os participantes relatarem sintomas do vírus antes da consulta do estudo, será discutido se eles ainda desejam continuar participando do estudo e, enquanto aguardam sua quarentena de 14 dias, os investigadores reagendarão sua encontro. No entanto, no caso em que for confirmado que os participantes têm coronavírus antes da consulta do estudo, os participantes serão removidos do estudo.

   Os participantes serão informados (através da ficha de informação e termo de consentimento) que caso retirem os dados recolhidos até à data não poderão ser apagados e poderão ainda ser utilizados na análise final. Se um participante se retirar do estudo, os investigadores registrarão o motivo e a data da descontinuação. Eles serão substituídos, de modo que, ao final do estudo, o número de exames concluídos, e não o número de participantes inscritos, defina o final. O término abrupto da inscrição no estudo não afetará a segurança do participante. Os participantes serão informados de que isso não afetará seus cuidados futuros.

   ESTATISTICAS

   Métodos

   Os investigadores usarão três testes para analisar os dados: teste primário, secundário e teste exploratório.

   + Teste primário

   Comparação de grupos univariados entre diferenças de grupos em resultados de imagem, isso inclui uma comparação entre:

   Nível de GABA, GABA/Glx e Cho do córtex auditivo, Fluxo sanguíneo cerebral do córtex auditivo (CBF), Densidade de conectividade funcional local, Conectividade funcional de córtices auditivos inter-hemisféricos, Conectividade funcional cruzada entre o córtex auditivo e visual e Nível de oxigênio no sangue do córtex auditivo resposta dependente (BOLD) à tarefa de atenção visual.

   Teste entre grupos para diferenças na correlação, entre:

   GABA e perda auditiva e conectividade funcional do córtex auditivo e perda auditiva.

   + Teste secundário: Análise de correlação dentro do grupo de marcadores de imagem de inibição (como GABA, conectividade funcional, CBF e resposta BOLD à atenção) com resultados audiométricos que indexam a deaferenciação sensorial. Os investigadores também farão análises de regressão de métricas de imagem com a gravidade do zumbido.

   + Exploratório: modelo de predição multivariada da gravidade do zumbido e regressão de métricas de rede cerebral com fenótipos de zumbido afetivo.

   Os resultados serão avaliados pela equipe de investigadores. Devido à complexa questão e estratégia estatística, os investigadores buscarão aconselhamento ao longo da análise tanto de estatísticos experientes quanto de pesquisadores seniores. A análise será realizada nos computadores da Universidade de Nottingham (UoN), usando o pacote de software estatístico R e Matlab, com backup nos servidores da UoN.

   Tamanho da amostra e justificativa

   Aproximadamente 60 sujeitos no total (30 por grupo). Para obter detalhes, consulte abaixo. Todos os testes foram feitos usando o pacote de software estatístico R e STATA SE16.

   GABA

   Estudos anteriores investigando a alteração do GABA em pacientes com zumbido e perda auditiva são muito limitados, havendo discrepância entre eles. No estudo de Gao com uma amostra total de 36 indivíduos, relatou que cerca de 50% (r=-0,57) da variância total do GABA é explicada pela perda auditiva na coorte de idosos, com a suposição de que metade de seus indivíduos tem zumbido (tin +) e a o resto da metade não tinha zumbido (tin-), enquanto no estudo de Sedley com uma amostra total de 28 indivíduos, relatou concentração significativa de GABA reduzida (mediana 1,12 vs 1,28 mM/L) no córtex auditivo direito para tin+ > tin-, respectivamente.

   Usando esses valores, os investigadores podem estimar o tamanho do efeito usando:

   Cohen's d = (M_1-M_2)/(SD pooled) Além disso, Cohen's d = 2r/√(1-r^2 )

   Onde o tamanho do efeito para o estudo de Gao e Sedley é, respectivamente, r = -0,57 (correlação entre perda auditiva e GABA) ed=-3,7 (tamanho do efeito GABA entre paciente e controle). Pode-se pensar nisso como um efeito promissor, mas os investigadores estão cientes do baixo poder desses estudos, considerando seu pequeno tamanho de amostra em comparação com a população e, portanto, esses tamanhos de efeito podem ser inflados e não representar o verdadeiro tamanho do efeito.

   Os investigadores então propõem recrutar um tamanho de amostra maior e, com a restrição de tempo e a limitação devido à pandemia de COVID-19, o número realista de indivíduos que os investigadores estão buscando é de 30 por grupo (N total = 60). Com esse tamanho de amostra e com base no conhecimento de estudos anteriores, os investigadores estimaram o tamanho do efeito de d=0,7 (teste bilateral) er=0,4 usando valor alfa de 0,05 e poder de 80%.

   Os investigadores também usarão uma medida relativa para quantificar o GABA, como a razão GABA/Cr, que presumivelmente tem uma variação menor e, portanto, aumentará o tamanho do efeito em comparação com a medida absoluta (ou seja, mM/L).

   A medição piloto anterior mostrou que a medição do GABA era boa o suficiente em termos de repetibilidade e mostrava a tendência correta, mas não conseguiu alcançar significância na medição dentro do sujeito. Portanto, a outra estratégia é envolver e inter-relacionar a medição do GABA com outras medidas funcionais (repouso, tarefa visual, tonotopia). A análise não se limitará apenas à análise entre sujeitos, mas os investigadores também farão análises dentro dos sujeitos que demonstraram ter resultados mais robustos.

   Conectividade funcional

   Na fMRI, a combinação de um grande número de variáveis ​​dependentes (i.e. grande número de comparação de voxels) e um número relativamente pequeno de observações (sujeitos) resultaram em estudos de baixa potência com tamanho de efeito grosseiramente inflado e, portanto, representam mal os efeitos reais na amostra/população completa. No entanto, usando meta-análise, pode-se estudar se os achados relatados de estudos agrupados selecionados (com uma pequena amostra) são realmente significativos ou não.

   Semelhante à abordagem do GABA, os pesquisadores estimam o tamanho do efeito a partir de um estudo de meta-análise de alterações funcionais entre estanho + e estanho - e o comparam com o tamanho do efeito estimado.

   r = z/√N Cohen's d = 2r/√(1-r^2 )

   Os investigadores estimam ser capazes de detectar tamanho de efeito médio, d=0,6 (N total= 30, cérebro inteiro, valor alfa de 0,05 e poder de 80%).

   Como os investigadores estão plenamente cientes de que os resultados podem não representar a imagem completa do verdadeiro efeito, o estudo proposto ainda beneficiará a pesquisa de campo do zumbido e adicionará mais poder para validar descobertas anteriores. Também é observado que o estudo de meta-análise estava usando uma medição de todo o cérebro (ou seja, ReHo), onde alta variância é esperada devido ao grande número de comparações de voxels.

   Em vez disso, o estudo propõe focar na análise da região de interesse (ROIs) para diminuir a variância, aumentando assim o tamanho do efeito. A definição das ROIs será guiada por uma condição independente, como tarefa visual e tonotopia, usando análise de Análise de Componente Independente (ICA) e/ou usando mapas anatômicos como a área de Brodmann. Algumas medidas funcionais que serão aplicadas são densidade de conectividade regional, correlações inter-regionais e amplitude fracional de flutuações de baixa frequência (fALFF). Espera-se que a validação cruzada com a medição de GABA, tanto entre indivíduos quanto dentro dos indivíduos, enriqueça o conhecimento atual entre alterações de inibição e ativação neural em pacientes com zumbido.

   Procedimentos para dados ausentes, não utilizados e espúrios

   No caso de dados ausentes ou espúrios, os participantes cujos dados estão em questão serão excluídos dessa análise específica.