Investigación del mecanismo cerebral desinhibitorio en tinnitus y pérdida auditiva (IGNITE)

SELECCIÓN Y RETIRO DE PARTICIPANTES

Reclutamiento

1. Rutas clínicas Los candidatos adecuados pueden ser identificados por los sitios, en los servicios de audiología de Ropewalk House Nottingham y los servicios de oído, nariz y garganta (ENT) en los hospitales de la Universidad de Nottingham. citas clínicas. Los candidatos solo serán abordados por un miembro del personal en el sitio o el personal de la Red de Investigación Clínica (CRN) de NIHR a quien el PI local haya delegado las actividades de reclutamiento. Toda la información de contacto del paciente se mantendrá confidencial y no se divulgará al equipo de investigación. El enfoque inicial será proporcionar al participante los paquetes de información, que contendrán (i) una carta de invitación, (ii) una hoja de información del participante que explique todos los aspectos relacionados con la participación en el estudio y (iii) una hoja de respuesta. Los participantes potenciales que deseen obtener más información sobre el estudio podrán optar por ser contactados por el investigador completando un formulario de respuesta adjunto a la carta de invitación y devolviéndolo en un sobre prepagado y con dirección. Alternativamente, los participantes potenciales pueden contactar al investigador directamente a través del correo electrónico y el número de teléfono que está escrito en la hoja de información del participante.

   Se le explicará al participante potencial que la entrada en el ensayo es totalmente voluntaria y que su decisión no afectará su tratamiento y atención. También se explicará que pueden retirarse en cualquier momento, pero se intentará evitar que esto ocurra. En el caso de su retiro, se explicará que sus datos recopilados hasta el momento no se pueden borrar y los investigadores solicitarán el consentimiento para utilizar los datos en los análisis finales cuando corresponda.

   Se exhibirán carteles sobre el estudio en las áreas clínicas correspondientes.

2. Vías no clínicas:

   Las rutas no clínicas incluirán la publicidad del estudio a través de

   • Correos electrónicos de invitación a la base de datos de participantes de NIHR Nottingham Hearing. Esta base de datos incluye a todos los que previamente declararon interés en participar en el estudio de tinnitus y pérdida auditiva (incluidos participantes sanos y pacientes relacionados con la audición).
   • Artículos y anuncios de boletines publicados por las organizaciones profesionales y de pacientes pertinentes.
   • Publicaciones en canales de redes sociales (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) y Facebook.

   En todos los casos, se buscará el consentimiento plenamente informado explicando los procedimientos y requisitos del estudio siguiendo el guión estándar a los posibles participantes interesados. Los participantes potenciales tendrán idealmente un mínimo de 24 horas para decidir si participan o no en este estudio. Si el participante acepta participar en el estudio, se firmará el formulario de consentimiento, durante el tiempo de COVID-19 esto se hará de forma electrónica. En todos los casos, se obtendrá el consentimiento informado y se deberá firmar el formulario de consentimiento antes de cualquier evaluación o intervención.

   Duración prevista de la participación de los participantes

   Se espera que el estudio se ejecute entre agosto de 2021 y abril de 2022. Es probable que la duración total esperada de la participación en el estudio desde el momento del consentimiento informado oscile entre una semana y ocho semanas. Esta estimación de tiempo prolongada se debe a posibles dificultades organizativas para organizar la evaluación de audiología y las resonancias magnéticas, especialmente durante la pandemia de COVID-19. Habrá dos visitas para cada participante, donde cada visita tendrá una duración de alrededor de 1,5 horas.

   Retiro de participantes de la terapia o evaluaciones/Retiro del participante

   Los participantes pueden optar por retirarse del estudio en cualquier momento sin dar una razón. Serán retirados del estudio si no pueden escanearse (debido a un movimiento incontrolable) o si, por algún motivo, no pueden completar la evaluación de audiología. Los participantes también serán retirados en caso de embarazo, tomando medicamentos antidepresivos o potenciadores de GABA, teniendo un implante coclear o cualquier otro de metal que no sea compatible con la resonancia magnética, o teniendo implantes de metal durante el tiempo que aceptaron por primera vez. participar y la fecha reservada para escanear o retirar el consentimiento.

   En el caso único relacionado con COVID-19, si los participantes informan síntomas del virus antes de la cita del estudio, se discutirá si aún desean continuar participando en el estudio, y mientras esperan su cuarentena de 14 días, los investigadores reprogramarán su cita. Sin embargo, en el caso de que se confirme que los participantes tienen coronavirus antes de la cita del estudio, los participantes serán eliminados del estudio.

   Se informará a los participantes (a través de la hoja de información y el formulario de consentimiento) de que, en caso de retirarse, los datos recopilados hasta la fecha no podrán borrarse y aún podrán utilizarse en el análisis final. Si un participante se retira del estudio, los investigadores registrarán el motivo y la fecha de la interrupción. Serán reemplazados, de modo que al final del estudio, el número de exploraciones completadas, no el número de participantes inscritos, define el final. La terminación abrupta de la inscripción en el estudio no afectará la seguridad de los participantes. Se informará a los participantes que esto no afectará su atención futura.

   ESTADÍSTICAS

   Métodos

   Los investigadores utilizarán tres pruebas para analizar los datos: prueba primaria, secundaria y exploratoria.

   + Prueba primaria

   Comparación de grupo univariado entre las diferencias de grupo en los resultados de imágenes, esto incluye una comparación entre:

   Corteza auditiva GABA, GABA/Glx y nivel de Cho, flujo sanguíneo cerebral de la corteza auditiva (CBF), densidad de conectividad funcional local, conectividad funcional de las cortezas auditivas interhemisféricas, conectividad funcional intermodal entre la corteza auditiva y visual, y nivel de oxígeno en sangre de la corteza auditiva- respuesta dependiente (BOLD) a la tarea de atención visual.

   Prueba entre grupos para diferencias en la correlación, entre:

   GABA y pérdida auditiva, y Conectividad funcional de la corteza auditiva y pérdida auditiva.

   + Prueba secundaria: análisis de correlación dentro del grupo de marcadores de inhibición por imágenes (como GABA, conectividad funcional, CBF y respuesta BOLD a la atención) con resultados audiométricos que indican la desaferenciación sensorial. Los investigadores también realizarán un análisis de regresión de las métricas de imágenes con la gravedad del tinnitus.

   + Exploratorio: modelo de predicción multivariante de la gravedad del tinnitus y regresión de las métricas de la red cerebral con fenotipos de tinnitus afectivos.

   Los hallazgos serán evaluados por el equipo de investigadores. Debido a la complejidad de la estrategia y la pregunta estadística, los investigadores buscarán el asesoramiento de un estadístico experimentado y de un investigador sénior durante todo el análisis. El análisis se llevará a cabo en las computadoras de la Universidad de Nottingham (UoN), utilizando el paquete de software estadístico R y Matlab, y se realizará una copia de seguridad en los servidores de la UoN.

   Tamaño de la muestra y justificación

   Aproximadamente 60 sujetos en total (30 por grupo). Para obtener más información, consulte a continuación. Todas las pruebas se realizaron utilizando el paquete de software estadístico R y STATA SE16.

   GABA

   Los estudios previos que investigan la alteración de GABA en pacientes con tinnitus y pérdida auditiva son muy limitados, con discrepancias entre ellos. En el estudio de Gao con una muestra total de 36 sujetos, alrededor del 50 % (r = -0,57) de la varianza total de GABA se explica por la pérdida de audición en la cohorte de ancianos, suponiendo que la mitad de los sujetos tienen tinnitus (tin+) y la el resto de la mitad no tenía tinnitus (tin-), mientras que en el estudio de Sedley con una muestra total de 28 sujetos, se informó una reducción significativa de la concentración de GABA (mediana de 1,12 frente a 1,28 mM/L) en la corteza auditiva derecha para tin+ > tin- respectivamente.

   Usando estos valores, los investigadores pueden estimar el tamaño de su efecto usando:

   d de Cohen = (M_1-M_2)/(SD combinado) Además, d de Cohen = 2r/√(1-r^2 )

   Donde el tamaño del efecto para el estudio de Gao y Sedley respectivamente es r=-0.57 (correlación entre hipoacusia y GABA) y d=-3,7 (tamaño del efecto GABA entre paciente y control). Se podría pensar en esto como un efecto prometedor, pero los investigadores son conscientes del bajo poder estadístico de estos estudios teniendo en cuenta el pequeño tamaño de la muestra en comparación con la población y, por lo tanto, estos tamaños del efecto pueden estar inflados y no representar el verdadero tamaño del efecto.

   Luego, los investigadores proponen reclutar un tamaño de muestra más grande, y con la restricción de tiempo y la limitación debido a la pandemia de COVID-19, el número realista de sujetos que los investigadores están buscando es 30 por grupo (N total = 60). Con este tamaño de muestra y basándose en el conocimiento de estudios previos, los investigadores estimaron el tamaño del efecto de d=0,7 (prueba bilateral) y r=0,4 utilizando un valor alfa de 0,05 y una potencia del 80 %.

   Los investigadores también utilizarán una medida relativa para cuantificar el GABA, como la relación GABA/Cr, que presumiblemente tiene una variación más baja y, por lo tanto, potenciará el tamaño del efecto, en comparación con la medida absoluta (es decir, mM/L).

   La medición piloto anterior demostró que la medición de GABA era lo suficientemente buena en términos de repetibilidad y mostraba la tendencia correcta, pero no logró alcanzar la importancia en la medición dentro del sujeto. Por lo tanto, la otra estrategia es involucrar e interrelacionar la medición de GABA con otras medidas funcionales (reposo, tarea visual, escaneo de tonotopía). El análisis no se limitará solo al análisis entre sujetos, sino que los investigadores también realizarán un análisis dentro del sujeto que ha demostrado tener resultados más sólidos.

   Conectividad funcional

   En fMRI, la combinación de una gran cantidad de variables dependientes (es decir, una gran cantidad de comparaciones de vóxeles) y una cantidad relativamente pequeña de observaciones (sujetos) dieron como resultado estudios de poca potencia con un tamaño del efecto muy inflado y, por lo tanto, representan de manera deficiente los efectos reales en la muestra/población completa. Sin embargo, mediante el metanálisis, se puede estudiar si los hallazgos informados de estudios agrupados seleccionados (con una muestra pequeña) son realmente significativos o no.

   De manera similar al enfoque GABA, los investigadores luego estiman el tamaño del efecto a partir de un estudio de metanálisis de los cambios funcionales entre estaño + y estaño, y lo comparan con el tamaño del efecto estimado.

   r = z/√N d de Cohen = 2r/√(1-r^2 )

   Los investigadores estiman poder detectar un tamaño de efecto medio, d = 0,6 (N total = 30, todo el cerebro, valor alfa de 0,05 y potencia del 80 %).

   Como los investigadores son plenamente conscientes de que los resultados podrían no representar la imagen completa del efecto real, el estudio propuesto aún beneficiará la investigación de campo del tinnitus y agregará más poder para validar los hallazgos anteriores. También se observa que el estudio de metanálisis estaba utilizando una medición de todo el cerebro (es decir, ReHo), donde se espera una gran variación debido a la gran cantidad de comparación de vóxeles.

   En su lugar, el estudio propone centrarse en el análisis de la región de interés (ROI) para reducir la varianza, aumentando así el tamaño del efecto. La definición de las ROI se guiará por una condición independiente, como la tarea visual y el escaneo de tonotopía, utilizando el análisis de análisis de componentes independientes (ICA) y/o utilizando mapas anatómicos como el área de Brodmann. Algunas medidas funcionales que se aplicarán son la densidad de conectividad regional, las correlaciones interregionales y la amplitud fraccional de las fluctuaciones de baja frecuencia (fALFF). Se espera que la validación cruzada con la medición de GABA, tanto entre sujetos como dentro de cada sujeto, enriquezca el conocimiento actual entre la inhibición y los cambios de activación neuronal en pacientes con tinnitus.

   Procedimientos para datos faltantes, no utilizados y espurios

   En el caso de datos faltantes o espurios, los participantes cuyos datos estén en cuestión serán excluidos de ese análisis en particular.