Étude du mécanisme cérébral désinhibiteur dans les acouphènes et la perte auditive (IGNITE)

SÉLECTION ET RETRAIT DES PARTICIPANTS

Recrutement

1. Itinéraires cliniques Les candidats appropriés peuvent être identifiés par les sites, aux services d'audiologie de Ropewalk House Nottingham et aux services d'oto-rhino-laryngologie (ORL) de la confiance du National Health Service (NHS) des hôpitaux universitaires de Nottingham, via des recherches dans leurs bases de données cliniques ou de manière opportuniste pendant la routine rendez-vous cliniques. Les candidats ne seront approchés que par un membre du personnel du site ou du personnel du NIHR Clinical Research Network (CRN) à qui les activités de recrutement ont été déléguées par le PI local. Toutes les coordonnées des patients resteront confidentielles et ne seront pas divulguées à l'équipe de recherche. L'approche initiale consistera à fournir au participant les dossiers d'information, qui contiendront (i) une lettre d'invitation, (ii) une fiche d'information du participant expliquant tous les aspects relatifs à la participation à l'étude et (iii) un bordereau de réponse. Les participants potentiels qui souhaitent en savoir plus sur l'étude pourront alors choisir d'être contactés par le chercheur en remplissant un coupon-réponse joint à la lettre d'invitation et en le retournant dans une enveloppe pré-affranchie et adressée. Alternativement, les participants potentiels peuvent contacter directement le chercheur par e-mail et numéro de téléphone qui est écrit sur la fiche d'information du participant.

   Il sera expliqué au participant potentiel que la participation à l'essai est entièrement volontaire et que son traitement et ses soins ne seront pas affectés par sa décision. Il sera également expliqué qu'ils peuvent se retirer à tout moment, mais des tentatives seront faites pour éviter cet événement. En cas de retrait, il sera expliqué que leurs données collectées jusqu'à présent ne peuvent pas être effacées et les enquêteurs demanderont le consentement pour utiliser les données dans les analyses finales le cas échéant.

   Des affiches sur l'étude seront exposées dans les zones cliniques concernées.

2. Voies non cliniques :

   Les voies non cliniques comprendront la publicité de l'étude via

   • Courriels d'invitation à la base de données des participants à l'audience du NIHR Nottingham. Cette base de données comprend toutes les personnes qui ont déjà manifesté leur intérêt à participer à l'étude sur les acouphènes et la perte auditive (y compris les participants en bonne santé et les patients ayant des problèmes d'audition).
   • Articles de newsletter et annonces publiés par les organisations de patients et professionnelles concernées.
   • Publications sur les réseaux sociaux (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) et Facebook.

   Dans tous les cas, un consentement pleinement éclairé sera demandé en expliquant les procédures et les exigences de l'étude en suivant le scénario standard aux participants potentiels intéressés. Les participants potentiels disposeront idéalement d'un minimum de 24 heures pour décider de participer ou non à cette étude. Si le participant accepte de participer à l'étude, le formulaire de consentement sera signé, pendant la période de COVID-19, cela se fera par voie électronique. Dans tous les cas, un consentement éclairé sera obtenu et le formulaire de consentement devra être signé avant toute évaluation ou intervention.

   Durée prévue de la participation des participants

   L'étude devrait se dérouler entre août 2021 et avril 2022. La durée totale prévue de participation à l'étude à partir du moment du consentement éclairé est susceptible de varier d'une semaine à huit semaines. Cette estimation de temps prolongée est due à d'éventuelles difficultés organisationnelles pour organiser l'évaluation audiologique et les examens IRM, en particulier pendant la pandémie de COVID-19. Il y aura deux visites pour chaque participant, chaque visite durera environ 1,5 heure.

   Retrait des participants de la thérapie ou des évaluations/retrait du participant

   Les participants peuvent choisir de se retirer de l'étude à tout moment sans donner de raison. Ils seront retirés de l'étude s'ils ne peuvent pas être scannés (en raison d'un mouvement incontrôlable) ou s'ils sont incapables, pour une raison quelconque, de terminer l'évaluation audiologique. Les participants seront également retirés en cas de grossesse, de prise de médicaments améliorant le GABA ou d'antidépresseurs, d'avoir un implant cochléaire ou tout implant métallique non compatible avec l'IRM, ou d'avoir un ou des implants métalliques pendant la période où ils acceptent pour la première fois de participer et la date réservée pour la numérisation ou le retrait du consentement.

   Dans le cas unique lié au COVID-19, si les participants signalent des symptômes du virus avant le rendez-vous de l'étude, il sera discuté s'ils souhaitent toujours continuer à participer à l'étude, et en attendant leur quarantaine de 14 jours, les enquêteurs reprogrammeront leur rendez-vous. Cependant, dans le cas où il est confirmé que les participants ont un coronavirus avant le rendez-vous de l'étude, les participants seront retirés de l'étude.

   Les participants seront informés (via la fiche d'information et le formulaire de consentement) qu'en cas de retrait, les données collectées à ce jour ne pourront pas être effacées et pourront toujours être utilisées en dernière analyse. Si un participant se retire de l'étude, les investigateurs enregistreront la raison et la date de l'arrêt. Ils seront remplacés, de sorte qu'à la fin de l'étude, le nombre d'analyses terminées, et non le nombre de participants inscrits, définit la fin. L'arrêt brutal de l'inscription à l'étude n'affectera pas la sécurité des participants. Les participants seront informés que cela n'affectera pas leurs soins futurs.

   STATISTIQUES

   Méthodes

   Les enquêteurs utiliseront trois tests pour analyser les données : test primaire, secondaire et exploratoire.

   + Test primaire

   Comparaison de groupe univariée entre les différences de groupe dans les résultats d'imagerie, cela comprend une comparaison entre :

   Niveaux GABA, GABA/Glx et Cho du cortex auditif, flux sanguin cérébral du cortex auditif (CBF), densité de connectivité fonctionnelle locale, connectivité fonctionnelle des cortex auditifs interhémisphériques, connectivité fonctionnelle intermodale entre le cortex auditif et visuel, et niveau d'oxygène dans le sang du cortex auditif - réponse dépendante (GRAS) à la tâche d'attention visuelle.

   Test inter-groupes pour les différences de corrélation, entre :

   GABA et perte auditive, et Connectivité fonctionnelle du cortex auditif et perte auditive.

   + Test secondaire : analyse de corrélation intra-groupe des marqueurs d'imagerie d'inhibition (tels que GABA, connectivité fonctionnelle, CBF et réponse BOLD à l'attention) avec des résultats audiométriques indexant la déafférentation sensorielle. Les enquêteurs effectueront également une analyse de régression des mesures d'imagerie avec la gravité des acouphènes.

   + Exploratoire : Modèle de prédiction multivariée de la gravité des acouphènes et régression des métriques du réseau cérébral avec les phénotypes affectifs des acouphènes.

   Les résultats seront évalués par l'équipe d'enquêteurs. En raison de la complexité de la question statistique et de la stratégie, les enquêteurs demanderont conseil tout au long de l'analyse à la fois à un statisticien expérimenté et à un chercheur principal. L'analyse aura lieu sur les ordinateurs de l'Université de Nottingham (UoN), à l'aide du progiciel statistique R et de Matlab, et sauvegardée sur les serveurs de l'UoN.

   Taille de l'échantillon et justification

   Environ 60 sujets au total (30 par groupe). Pour plus de détails, voir ci-dessous. Tous les tests ont été effectués à l'aide du progiciel statistique R et de STATA SE16.

   GABA

   Les études antérieures portant sur l'altération du GABA chez les patients souffrant d'acouphènes et de perte auditive sont très limitées, avec la différence entre elles. Dans l'étude de Gao avec un échantillon total de 36 sujets, environ 50 % (r = -0,57) de la variance totale du GABA s'explique par la perte auditive dans la cohorte des personnes âgées, en supposant que la moitié de leurs sujets ont des acouphènes (tin+) et la le reste de la moitié n'avait pas d'acouphènes (étain-), tandis que dans l'étude de Sedley avec un échantillon total de 28 sujets, une réduction significative de la concentration de GABA a été signalée (médiane 1,12 contre 1,28 mM/L) dans le cortex auditif droit pour étain+ > étain- respectivement.

   À l'aide de ces valeurs, les enquêteurs peuvent estimer leur taille d'effet en utilisant :

   Cohen's d = (M_1-M_2)/(SD groupé) Aussi, Cohen's d = 2r/√(1-r^2 )

   Où la taille de l'effet pour l'étude de Gao et Sedley est respectivement, r = -0,57 (corrélation entre la perte auditive et le GABA) et d=-3,7 (taille de l'effet GABA entre le patient et le contrôle). On pourrait considérer cela comme un effet prometteur, mais les chercheurs sont conscients de la faible puissance de ces études compte tenu de leur petite taille d'échantillon par rapport à la population, et donc ces tailles d'effet pourraient être gonflées et ne pas représenter la véritable taille d'effet.

   Les enquêteurs proposent alors de recruter un échantillon de plus grande taille, et avec la contrainte de temps et la limitation due à la pandémie de COVID-19, le nombre réaliste de sujets que les enquêteurs poursuivent est de 30 par groupe (N total = 60). Avec cette taille d'échantillon et sur la base des connaissances des études précédentes, les enquêteurs ont estimé la taille de l'effet de d = 0,7 (test bilatéral) et r = 0,4 en utilisant une valeur alpha de 0,05 et une puissance de 80 %.

   Les chercheurs utiliseront également une mesure relative pour quantifier le GABA tel que le rapport GABA/Cr qui a vraisemblablement une variance plus faible, et alimentera ainsi la taille de l'effet, par rapport à la mesure absolue (c'est-à-dire mM/L).

   La mesure pilote précédente a montré que la mesure du GABA était suffisamment bonne en termes de répétabilité et montrait la bonne tendance, mais n'atteignait pas la signification dans la mesure intra-sujet. Par conséquent, l'autre stratégie consiste à impliquer et à relier la mesure du GABA à d'autres mesures fonctionnelles (repos, tâche visuelle, tonotopie). L'analyse ne se limitera pas à la seule analyse inter-sujets, mais les enquêteurs effectueront également une analyse intra-sujet qui s'est avérée avoir des résultats plus robustes.

   Connectivité fonctionnelle

   En IRMf, la combinaison d'un grand nombre de variables dépendantes (c'est-à-dire grand nombre de comparaisons de voxels) et un nombre relativement faible d'observations (sujets) ont donné lieu à des études sous-alimentées avec une taille d'effet grossièrement gonflée et représentent donc mal les effets réels dans l'ensemble de l'échantillon/de la population. Cependant, en utilisant la méta-analyse, on peut étudier si les résultats rapportés d'études regroupées sélectionnées (avec un petit échantillon) sont vraiment significatifs ou non.

   Semblable à l'approche GABA, les chercheurs ont ensuite estimé la taille de l'effet à partir d'une étude de méta-analyse des changements fonctionnels entre l'étain + et l'étain - et l'ont comparée à la taille de l'effet estimée.

   r = z/√N d de Cohen = 2r/√(1-r^2 )

   Les enquêteurs estiment pouvoir détecter une taille d'effet moyenne, d = 0,6 (N total = 30, cerveau entier, valeur alpha de 0,05 et puissance de 80 %).

   Comme les chercheurs sont pleinement conscients que les résultats pourraient ne pas représenter l'image complète de l'effet réel, l'étude proposée bénéficiera toujours à la recherche sur le terrain sur les acouphènes et ajoutera plus de puissance pour valider les découvertes précédentes. Il est également à noter que l'étude de méta-analyse utilisait une mesure du cerveau entier (c'est-à-dire ReHo), où une variance élevée est attendue en raison du grand nombre de comparaisons de voxels.

   Au lieu de cela, l'étude propose de se concentrer sur l'analyse de la région d'intérêt (ROI) pour réduire la variance, augmentant ainsi la taille de l'effet. La définition des retours sur investissement sera guidée par une condition indépendante telle que la tâche visuelle et l'analyse tonotopique, en utilisant l'analyse en composantes indépendantes (ICA) et/ou en utilisant des cartes anatomiques telles que la zone de Brodmann. Certaines mesures fonctionnelles qui seront appliquées sont la densité de connectivité régionale, les corrélations interrégionales et l'amplitude fractionnaire des fluctuations à basse fréquence (fALFF). La validation croisée avec la mesure du GABA, à la fois inter-sujet et intra-sujet, devrait enrichir les connaissances actuelles entre les changements d'inhibition et d'activation neurale chez les patients acouphènes.

   Procédures pour les données manquantes, inutilisées et fausses

   En cas de données manquantes ou erronées, les participants dont les données sont en cause seront exclus de cette analyse particulière.