Inhiboivan aivomekanismin tutkiminen tinnituksessa ja kuulonalenemassa (IGNITE)

OSALLISTUJIEN VALINTA JA POISTAMINEN

Rekrytointi

1. Kliiniset reitit Sopivat ehdokkaat voidaan tunnistaa toimipaikoista, Ropewalk House Nottinghamin audiologiapalveluista ja korva-, nenä- ja kurkkupalveluista Nottingham University Hospitals National Health Servicen (NHS) luotuksesta, hakemalla heidän kliinisistä tietokannoistaan ​​tai opportunistisesti rutiinin aikana. kliiniset tapaamiset. Hakijoita lähestyy vain toimipaikan henkilöstön jäsen tai NIHR Clinical Research Network (CRN) -henkilöstö, jolle paikallinen PI on delegoinut rekrytointitoiminnot. Kaikki potilaiden yhteystiedot pidetään luottamuksellisina eikä niitä paljasteta tutkimusryhmälle. Ensimmäinen lähestymistapa on toimittaa osallistujalle tietopaketit, jotka sisältävät (i) kutsukirjeen, (ii) osallistujan tietolomakkeen, jossa selitetään kaikki tutkimukseen osallistumiseen liittyvät näkökohdat, ja (iii) vastauslomake. Potentiaaliset osallistujat, jotka haluavat saada lisätietoja tutkimuksesta, voivat sitten ottaa tutkijan yhteyttä täyttämällä kutsukirjeen liitteenä olevan vastauslomakkeen ja palauttamalla sen etukäteen maksetussa ja osoitetussa kirjekuoressa. Vaihtoehtoisesti potentiaaliset osallistujat voivat ottaa suoraan yhteyttä tutkijaan sähköpostitse ja puhelinnumerolla, joka on kirjoitettu osallistujatietolomakkeeseen.

   Mahdolliselle osallistujalle selitetään, että tutkimukseen osallistuminen on täysin vapaaehtoista ja että päätös ei vaikuta hänen hoitoonsa. Lisäksi selitetään, että he voivat vetäytyä milloin tahansa, mutta tämä yritetään välttää. Peruuttamisen yhteydessä selvitetään, että heidän tähän mennessä kerättyjä tietojaan ei voida poistaa ja tutkijat pyytävät tarvittaessa suostumusta tietojen käyttämiseen loppuanalyyseissä.

   Tutkimuksesta kertovat julisteet ovat esillä asianomaisilla kliinisillä alueilla.

2. Ei-kliiniset reitit:

   Ei-kliiniset reitit sisältävät tutkimuksen mainostamisen kautta

   • Kutsusähköpostit NIHR Nottingham Hearingin osallistujatietokantaan. Tämä tietokanta sisältää kaikki, jotka ovat aiemmin ilmaisseet kiinnostuksensa osallistua tinnituksen ja kuulon heikkenemistutkimukseen (mukaan lukien terveet osallistujat ja kuuloon liittyvät potilaat).
   • Asianomaisten potilas- ja ammattijärjestöjen julkaisemat uutiskirjeartikkelit ja ilmoitukset.
   • Viestit sosiaalisen median kanavissa (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) ja Facebook.

   Kaikissa tapauksissa täysin tietoon perustuva suostumus pyydetään selittämällä tutkimuksen menettelyt ja vaatimukset vakiokäsikirjoituksen mukaisesti kiinnostuneille mahdollisille osallistujille. Mahdollisilla osallistujilla on ihanteellisesti vähintään 24 tuntia aikaa päättää, osallistuvatko he tähän tutkimukseen vai eivät. Jos osallistuja suostuu osallistumaan tutkimukseen, suostumuslomake allekirjoitetaan, COVID-19-aikana tämä tehdään sähköisesti. Kaikissa tapauksissa hankitaan tietoinen suostumus ja suostumuslomake on allekirjoitettava ennen minkäänlaista arviointia tai interventiota.

   Osallistujan osallistumisen arvioitu kesto

   Tutkimuksen odotetaan kestävän elokuusta 2021 huhtikuuhun 2022. Tutkimukseen osallistumisen arvioitu kokonaiskesto tietoisen suostumuksen antamisesta on todennäköisesti viikosta kahdeksaan viikkoon. Tämä pitkittynyt aikaarvio johtuu mahdollisista organisatorisista vaikeuksista audiologian arvioinnin ja magneettikuvausten järjestämisessä, erityisesti COVID-19-pandemian aikana. Jokaiselle osallistujalle järjestetään kaksi käyntiä, joista kukin käynti kestää noin 1,5 tuntia.

   Osallistujien poistaminen terapiasta tai arvioinneista / osallistujan vetäytyminen

   Osallistujat voivat peruuttaa tutkimuksen milloin tahansa syytä ilmoittamatta. Heidät poistetaan tutkimuksesta, jos niitä ei voida skannata (hallittamattoman liikkeen vuoksi) tai jos he eivät jostain syystä pysty suorittamaan audiologista arviointia. Osallistujat poistetaan myös, jos he ovat raskaana, käyttävät GABA:ta tehostavia tai masennuslääkkeitä, heillä on sisäkorva- tai metalliimplantti, joka ei ole yhteensopiva magneettikuvauksen kanssa, tai jos heillä on metalli-implantteja sinä aikana, jona he ensimmäisen kerran suostuvat osallistua ja varattu päivämäärä skannaukseen tai suostumuksen peruuttamiseen.

   Ainutlaatuisessa COVID-19-tapauksessa, jos osallistujat ilmoittavat viruksen oireista ennen tutkimusaikaa, keskustellaan, haluavatko he edelleen jatkaa tutkimukseen osallistumista, ja 14 päivän karanteeniaan odotellessa tutkijat muuttavat omaa aikatauluaan. nimittäminen. Kuitenkin siinä tapauksessa, että osallistujilla varmistetaan koronavirus ennen tutkimusaikaa, osallistujat poistetaan tutkimuksesta.

   Osallistujille ilmoitetaan (tietolomakkeen ja suostumuslomakkeen kautta), että jos he peruuttavat, tähän mennessä kerättyjä tietoja ei voida poistaa ja niitä voidaan silti käyttää loppuanalyysissä. Jos osallistuja vetäytyy tutkimuksesta, tutkijat kirjaavat keskeyttämisen syyn ja päivämäärän. Ne korvataan siten, että tutkimuksen lopussa suoritettujen skannausten lukumäärä, ei ilmoittautuneiden osallistujien määrä, määrittää tutkimuksen lopun. Tutkimukseen ilmoittautumisen äkillinen lopettaminen ei vaikuta osallistujien turvallisuuteen. Osallistujille kerrotaan, että tämä ei vaikuta heidän tulevaan hoitoonsa.

   TILASTOT

   menetelmät

   Tutkijat käyttävät kolmea testiä tietojen analysointiin: ensisijaista, toissijaista ja tutkivaa testiä.

   + Ensisijainen testi

   Yksimuuttuja ryhmien vertailu ryhmien välillä kuvantamistuloksissa, tämä sisältää vertailun:

   Kuulokuoren GABA-, GABA/Glx- ja Cho-taso, kuulokuoren aivoverenvirtaus (CBF), paikallinen toiminnallinen yhteystiheys, pallonvälisten kuulokuoren toiminnallinen liitettävyys, monimuotoinen toiminnallinen yhteys kuulo- ja näkökuoren välillä ja kuulokuoren veren happitaso riippuvainen (BOLD) vastaus visuaaliseen huomiotehtävään.

   Ryhmien välinen testi korrelaatioerojen selvittämiseksi:

   GABA ja kuulon heikkeneminen sekä kuulokuoren toiminnallinen liitettävyys ja kuulonalenema.

   + Toissijainen testi: Inhibitiota kuvaavien merkkiaineiden (kuten GABA, toiminnallinen liitettävyys, CBF ja BOLD-vaste) ryhmän sisäinen korrelaatioanalyysi audiometristen tulosten kanssa, jotka indeksoivat sensorista deafferentaatiota. Tutkijat tekevät myös regressioanalyysin kuvantamismetriikasta tinnituksen vakavuuden mukaan.

   + Tutkiva: Monimuuttuja ennustusmalli tinnituksen vaikeusasteesta ja aivoverkon mittareiden regressio affektiivisilla tinnitusfenotyypeillä.

   Tutkijaryhmä arvioi havainnot. Monimutkaisen tilastokysymyksen ja strategian vuoksi tutkijat pyytävät neuvoja koko analyysin ajan sekä kokeneelta tilastotieteilijältä että vanhemmalta tutkijalta. Analyysi suoritetaan Nottinghamin yliopiston (UoN) tietokoneilla R-tilastoohjelmistopaketilla ja Matlabilla ja varmuuskopioituna UoN-palvelimille.

   Näytteen koko ja perustelut

   Yhteensä noin 60 henkilöä (30 per ryhmä). Katso lisätietoja alta. Kaikki testit tehtiin R-tilastoohjelmistolla ja STATA SE16:lla.

   GABA

   Aiemmat tutkimukset, joissa on tutkittu GABA-muutoksia tinnitus- ja kuulovauriopotilailla, ovat hyvin rajallisia, ja niiden välillä on eroja. Gaon tutkimuksessa, jossa oli 36 koehenkilön kokonaisotos, noin 50 % (r=-0,57) GABA:n kokonaisvarianssista selittyy kuulon heikkenemisellä vanhusten kohortissa olettaen, että puolella heidän tutkimushenkilöstään on tinnitus (tina+) ja muulla puoliskolla ei ollut tinnitusta (tin-), kun taas Sedleyn tutkimuksessa, jossa oli 28 koehenkilön kokonaisotos, raportoitiin merkittävästä GABA-pitoisuuden alenemisesta (mediaani 1,12 vs 1,28 mM/L) oikean kuulokuoren kohdalla tin+ > tin-.

   Näitä arvoja käyttämällä tutkijat voivat arvioida vaikutuksensa koon käyttämällä:

   Cohenin d = (M_1-M_2)/(SD yhdistetty) Myös Cohenin d = 2r/√(1-r^2 )

   Kun vaikutuskoko Gaon ja Sedleyn tutkimuksessa on vastaavasti, r = -0,57 (korrelaatio kuulonaleneman ja GABA:n välillä) ja d = -3,7 (GABA-vaikutuksen koko potilaan ja kontrollin välillä). Tätä voisi pitää lupaavana vaikutuksena, mutta tutkijat ovat tietoisia näiden tutkimusten alhaisesta tehosta ottaen huomioon niiden pieneen otoskoon verrattuna populaatioon, ja näin ollen nämä vaikutuskoot saattavat olla paisutettuja eivätkä edusta todellista vaikutuksen kokoa.

   Tämän jälkeen tutkijat ehdottavat isomman otoksen rekrytointia, ja aikarajoituksen ja COVID-19-pandemian aiheuttaman rajoituksen vuoksi tutkijoiden realistinen määrä tutkijoita on 30 henkilöä kohden (N yhteensä = 60). Tällä otoskoolla ja aiemmista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella tutkijat arvioivat vaikutuksen kooksi d = 0,7 (kaksipuolinen testi) ja r = 0,4 käyttämällä 0,05 alfa-arvoa ja 80 % tehoa.

   Tutkijat käyttävät myös suhteellista mittausta kvantifioidakseen GABA:n, kuten GABA/Cr-suhteen, jolla oletettavasti on pienempi varianssi, ja siten tehostavat vaikutuksen kokoa absoluuttiseen mittaan (eli mM/L) verrattuna.

   Aikaisempi pilottimittaus on osoittanut, että GABA-mittaus oli riittävän hyvä toistettavuuden ja oikean suuntauksen suhteen, mutta se ei saavuttanut merkitystä kohteen sisäisessä mittauksessa. Siksi toinen strategia on ottaa mukaan ja yhdistää GABA-mittaus muihin toiminnallisiin mittauksiin (lepo-, visuaalinen tehtävä, tonotopian skannaus). Analyysi ei rajoitu vain koehenkilöiden väliseen analyysiin, vaan tutkijat tekevät myös subjektin sisäistä analyysiä, jonka tulokset ovat osoittautuneet vahvemmiksi.

   Toiminnallinen liitettävyys

   fMRI:ssä useiden riippuvien muuttujien yhdistelmä (esim. valtava määrä vokselivertailua) ja suhteellisen pieni määrä havaintoja (kohteita) johtivat alitehoisiin tutkimuksiin, joiden vaikutuskoko oli karkeasti paisutettu ja siten heikosti edustavat todellisia vaikutuksia koko otoksessa/populaatiossa. Meta-analyysin avulla voidaan kuitenkin tutkia, ovatko valituista yhdistetyistä tutkimuksista (pienellä otoksella) raportoidut havainnot todella merkittäviä vai eivät.

   GABA-lähestymistavan tapaan tutkijat arvioivat vaikutuksen koon meta-analyysitutkimuksella funktionaalisista muutoksista tina + ja tina välillä - ja vertasivat sitä arvioituun vaikutuksen kokoon.

   r = z/√N Cohenin d = 2r/√(1-r^2 )

   Tutkijat arvioivat pystyvänsä havaitsemaan keskikokoisen vaikutuksen, d = 0,6 (N yhteensä = 30, koko aivot, 0,05 alfa-arvo ja 80 % teho).

   Koska tutkijat ovat täysin tietoisia siitä, että tulokset eivät välttämättä edusta täyttä kuvaa todellisesta vaikutuksesta, ehdotettu tutkimus hyödyttää silti tinnituskenttätutkimusta ja lisää tehoa aiempien löydösten validointiin. On myös huomattava, että meta-analyysitutkimuksessa käytettiin kokoaivomittausta (ts. ReHo), jossa suuren varianssin odotetaan olevan suuri vokselivertailujen suuren määrän vuoksi.

   Sen sijaan tutkimuksessa ehdotetaan keskittymistä alue-of-interest (ROI) -analyysiin varianssin pienentämiseksi, mikä suurentaa vaikutuksen kokoa. ROI-alueiden määrittelyä ohjaa riippumaton ehto, kuten visuaalinen tehtävä ja tonotopian skannaus, käyttämällä riippumattoman komponenttianalyysin (ICA) analyysiä ja/tai käyttämällä anatomisia karttoja, kuten Brodmannin alue. Joitakin toiminnallisia toimenpiteitä, joita sovelletaan, ovat alueellinen yhteyksien tiheys, alueiden väliset korrelaatiot ja matalataajuisten vaihteluiden murto-amplitudi (fALFF). Ristivalidoinnin GABA-mittauksella sekä koehenkilöiden välillä että koehenkilöiden sisällä odotetaan rikastavan nykyistä tietoa tinnituspotilaiden eston ja hermoaktivaatiomuutosten välillä.

   Menettelyt puuttuvien, käyttämättömien ja väärien tietojen varalta

   Puuttuvien tai väärien tietojen tapauksessa osallistujat, joiden tiedot ovat kyseessä, suljetaan pois kyseisestä analyysistä.