Исследование растормаживающего механизма мозга при тиннитусе и потере слуха (IGNITE)

ОТБОР И ВЫВОД УЧАСТНИКОВ

Набор персонала

1. Клинические маршруты Подходящие кандидаты могут быть идентифицированы учреждениями, в Ropewalk House Nottingham Audiology Services и службами уха, носа и горла (ENT) в больницах Nottingham University Hospitals National Health Service (NHS), посредством поиска в их клинических базах данных или случайным образом во время рутинной работы. клинические приемы. К кандидатам будет обращаться только сотрудник на месте или персонал Сети клинических исследований NIHR (CRN), которому местный PI делегировал деятельность по набору. Вся контактная информация пациента будет храниться в тайне и не раскрываться исследовательской группе. Первоначальный подход будет заключаться в предоставлении участнику информационных пакетов, которые будут содержать (i) письмо-приглашение, (ii) информационный лист участника, объясняющий все аспекты, относящиеся к участию в исследовании, и (iii) бланк ответа. Потенциальные участники, желающие узнать больше об исследовании, затем смогут связаться с исследователем, заполнив бланк ответа, приложенный к письму-приглашению, и вернув его в предоплаченном конверте с адресом. В качестве альтернативы потенциальные участники могут связаться с исследователем напрямую по электронной почте и номеру телефона, которые указаны в информационном листе участника.

   Потенциальному участнику будет объяснено, что участие в исследовании является полностью добровольным и что его решение не повлияет на его лечение и уход. Также будет объяснено, что они могут отказаться в любое время, но будут предприняты попытки избежать этого. В случае их отзыва будет объяснено, что их данные, собранные до сих пор, не могут быть удалены, и исследователи будут запрашивать согласие на использование данных в окончательных анализах, где это уместно.

   Плакаты об исследовании будут выставлены в соответствующих клинических областях.

2. Неклинические пути:

   Неклинические маршруты будут включать рекламу исследования через

   • Письма с приглашением в базу данных участников NIHR Nottingham Hearing. Эта база данных включает всех, кто ранее заявлял о своем интересе к участию в исследовании шума в ушах и потере слуха (включая здоровых участников и пациентов с нарушениями слуха).
   • Информационные бюллетени, статьи и объявления, публикуемые соответствующими организациями пациентов и профессионалами.
   • Посты в социальных сетях (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) и Facebook.

   Во всех случаях будет получено полностью информированное согласие путем объяснения заинтересованным потенциальным участникам процедур и требований исследования в соответствии со стандартным сценарием. В идеале у потенциальных участников будет как минимум 24 часа, чтобы решить, принимать ли участие в этом исследовании или нет. Если участник соглашается принять участие в исследовании, форма согласия будет подписана, во время COVID-19 это будет сделано в электронном виде. Во всех случаях будет получено информированное согласие, и форма согласия должна быть подписана до любой оценки или вмешательства.

   Ожидаемая продолжительность участия участников

   Ожидается, что исследование продлится с августа 2021 года по апрель 2022 года. Ожидаемая общая продолжительность участия в исследовании с момента информированного согласия, вероятно, будет варьироваться от одной недели до восьми недель. Такая продолжительная оценка времени связана с возможными организационными трудностями при организации аудиологической оценки и МРТ, особенно во время пандемии COVID-19. Каждому участнику будет предоставлено два визита, каждый из которых будет длиться около 1,5 часов.

   Отстранение участников от терапии или оценок / Отказ участника

   Участники могут отказаться от участия в исследовании в любое время без объяснения причин. Они будут исключены из исследования, если они не могут быть просканированы (из-за неконтролируемого движения) или если они не могут по какой-либо причине пройти аудиологическую оценку. Участники также будут исключены в случае беременности, приема препаратов, усиливающих ГАМК или антидепрессантов, наличия кохлеарного или любого металлического имплантата, несовместимого с МРТ, или наличия металлических имплантатов в течение того времени, когда они впервые соглашаются. участия и забронированной даты для сканирования или отзыва согласия.

   В уникальном случае, связанном с COVID-19, если участники сообщают о симптомах вируса до назначения исследования, будет обсуждаться, хотят ли они продолжать участие в исследовании, и в ожидании 14-дневного карантина исследователи перенесут свое расписание. встреча. Однако в случае, если у участников будет подтверждено наличие коронавируса до назначения исследования, участники будут исключены из исследования.

   Участники будут проинформированы (через информационный лист и форму согласия), что если они откажутся от данных, собранные на сегодняшний день, они не могут быть удалены и могут по-прежнему использоваться в окончательном анализе. Если участник выходит из исследования, исследователи записывают причину и дату прекращения. Они будут заменены таким образом, чтобы в конце исследования окончание определялось количеством завершенных сканирований, а не количеством зачисленных участников. Внезапное прекращение участия в исследовании не повлияет на безопасность участников. Участники будут проинформированы о том, что это не повлияет на их будущий уход.

   СТАТИСТИКА

   Методы

   Исследователи будут использовать три теста для анализа данных: первичный, вторичный и исследовательский тест.

   + Первичный тест

   Одномерное групповое сравнение различий между группами в результатах визуализации, включая сравнение между:

   Слуховая кора ГАМК, ГАМК / Glx и уровень Чо, мозговой кровоток (CBF) слуховой коры, плотность локальной функциональной связи, функциональная связь межполушарной слуховой коры, кросс-модальная функциональная связь между слуховой и зрительной корой и уровень кислорода в крови слуховой коры. зависимый (выделен жирным шрифтом) ответ на задачу визуального внимания.

   Межгрупповой тест на различия в корреляции между:

   ГАМК и потеря слуха, а также функциональная связь слуховой коры и потеря слуха.

   + Вторичный тест: внутригрупповой корреляционный анализ визуализирующих маркеров торможения (таких как ГАМК, функциональная связность, CBF и BOLD реакция на внимание) с аудиометрическими результатами, индексирующими сенсорную деафферентацию. Исследователи также проведут регрессионный анализ показателей визуализации с учетом тяжести шума в ушах.

   + Исследовательский: многомерная модель прогнозирования тяжести шума в ушах и регрессии показателей сети мозга с аффективными фенотипами шума в ушах.

   Результаты будут оценены следственной группой. Из-за сложного статистического вопроса и стратегии исследователи будут обращаться за советом на протяжении всего анализа как к опытному статистику, так и к старшему научному сотруднику. Анализ будет проводиться на компьютерах Ноттингемского университета (UoN) с использованием пакета статистического программного обеспечения R и Matlab, а резервное копирование будет выполняться на серверах UoN.

   Размер выборки и обоснование

   Всего около 60 предметов (по 30 в группе). Подробнее см. ниже. Все тесты проводились с использованием статистического программного пакета R и STATA SE16.

   ГАМК

   Предыдущие исследования, изучающие изменение ГАМК у пациентов с шумом в ушах и потерей слуха, очень ограничены, и между ними есть расхождения. В исследовании Гао с общей выборкой из 36 человек сообщается, что около 50% (r = -0,57) общей дисперсии ГАМК объясняется потерей слуха в когорте пожилых людей, при допущении, что половина их субъектов имеет шум в ушах (tin+) и у остальной половины не было шума в ушах (tin-), в то время как в исследовании Седли с общей выборкой из 28 субъектов сообщалось о значительном снижении концентрации ГАМК (медиана 1,12 против 1,28 мМ/л) в правой слуховой коре для tin+ > tin- соответственно.

   Используя эти значения, исследователи могут оценить размер своего эффекта, используя:

   d Коэна = (M_1-M_2)/(объединенное стандартное отклонение) Кроме того, d Коэна = 2r/√(1-r^2)

   Где размер эффекта для исследования Гао и Седли соответственно равен r = -0,57. (корреляция между потерей слуха и ГАМК) и d = -3,7 (величина эффекта ГАМК между пациентом и контролем). Можно подумать, что это многообещающий эффект, но исследователи осознают низкую мощность этих исследований, учитывая их небольшой размер выборки по сравнению с популяцией, и, таким образом, эти размеры эффекта могут быть завышены и не отражать истинный размер эффекта.

   Затем исследователи предлагают набрать больший размер выборки, и с учетом временных ограничений и ограничений, связанных с пандемией COVID-19, реальное количество испытуемых, которых исследуют исследователи, составляет 30 человек на группу (общее число N = 60). При таком размере выборки и на основе знаний из предыдущих исследований исследователи оценили размер эффекта d = 0,7 (двусторонний тест) и r = 0,4, используя значение альфа 0,05 и мощность 80%.

   Исследователи также будут использовать относительное измерение для количественной оценки ГАМК, такое как отношение ГАМК/Cr, которое предположительно имеет более низкую дисперсию и, таким образом, будет определять размер эффекта по сравнению с абсолютным показателем (т. е. мМ/л).

   Предыдущее пилотное измерение показало, что измерение ГАМК было достаточно хорошим с точки зрения повторяемости и правильной тенденции, но не достигло значимости при измерении внутри субъекта. Следовательно, другая стратегия заключается в том, чтобы задействовать и увязать измерение ГАМК с другими функциональными показателями (отдыха, зрительная задача, тонотопическое сканирование). Анализ не будет ограничиваться только анализом между субъектами, но исследователи также будут проводить внутрисубъектный анализ, который показал более надежные результаты.

   Функциональная связь

   В фМРТ комбинация большого количества зависимых переменных (т.е. огромное количество сравнений вокселей) и относительно небольшое количество наблюдений (субъектов) привели к недостаточно мощным исследованиям с сильно завышенным размером эффекта и, таким образом, плохо отражают фактические эффекты в полной выборке/популяции. Тем не менее, используя метаанализ, можно изучить, действительно ли значимы результаты отдельных объединенных исследований (с небольшой выборкой) или нет.

   Подобно подходу ГАМК, исследователи затем оценивают размер эффекта на основе метаанализа функциональных изменений между оловом + и оловом - и сравнивают его с предполагаемым размером эффекта.

   r = z/√N Коэнов d = 2r/√(1-r^2)

   Исследователи оценивают способность обнаруживать средний размер эффекта, d = 0,6 (N total = 30, весь мозг, значение альфа 0,05 и мощность 80%).

   Поскольку исследователи полностью осознают, что результаты могут не отражать полную картину истинного эффекта, предлагаемое исследование по-прежнему принесет пользу полевым исследованиям шума в ушах и добавит больше силы для проверки предыдущих результатов. Также отмечается, что в метаанализе использовалось измерение всего мозга (т.е. ReHo), где ожидается высокая дисперсия из-за большого количества сравнений вокселей.

   Вместо этого в исследовании предлагается сосредоточиться на анализе области интереса (ROI), чтобы снизить дисперсию и тем самым увеличить размер эффекта. Определение ROI будет определяться независимым условием, таким как визуальная задача и сканирование тонотопии, с использованием анализа независимого анализа компонентов (ICA) и / или с использованием анатомических карт, таких как область Бродмана. Некоторыми функциональными показателями, которые будут применяться, являются региональная плотность связности, межрегиональные корреляции и относительная амплитуда низкочастотных колебаний (fALFF). Ожидается, что перекрестная проверка с измерением ГАМК, как между субъектами, так и внутри субъекта, обогатит текущие знания об изменениях торможения и нервной активации у пациентов с шумом в ушах.

   Процедуры для отсутствующих, неиспользованных и ложных данных

   В случае отсутствия или ложных данных участники, чьи данные вызывают сомнение, будут исключены из этого конкретного анализа.