- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT04862572
Untersuchung des disinhibitorischen Gehirnmechanismus bei Tinnitus und Hörverlust (IGNITE)
Untersuchung des disinhibitorischen Gehirnmechanismus bei Tinnitus und Hörverlust: Gibt es eine maladaptive Signatur des GABA-Verlusts und der Dyskonnektivität des auditiven Cortex?
Tinnitus, die Wahrnehmung von Geräuschen ohne einen äußeren akustischen Reiz. Tinnitus wird oft eher im Kopf als im Ohr wahrgenommen und ist eine häufige Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 10 bis 15 % bei Erwachsenen. Zwischen 1 und 3 % dieser Bevölkerung haben einen erheblichen Einfluss auf ihre Lebensqualität. Trotz seiner hohen Prävalenz sind die zugrunde liegenden Mechanismen von Tinnitus noch immer unklar.
Die Mehrheit der Tinnitusfälle geht mit einem gewissen Grad an Hörverlust einher, was den Hörverlust zum größten Risikofaktor für Tinnitus macht. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass Hördefizite, wie z. B. Schwierigkeiten beim Sprechen im Lärm, auch ohne offensichtlichen Hörverlust innerhalb des audiometrischen Bereichs (0,125–8 kHz) bestehen können. Dies wird als "versteckter Hörverlust" bezeichnet und es wurde vermutet, dass er mit Hörverlust bei Frequenzen über audiometrischen Frequenzen (> 8 kHz) verbunden ist.
Dieses Projekt zielt darauf ab, die zugrunde liegenden Mechanismen von Tinnitus und den möglichen Zusammenhang mit offenem oder verstecktem Hörverlust zu untersuchen. Konkret wollen die Forscher die Hypothese testen, dass Tinnitus durch maladaptive Plastizität verursacht wird, die als Folge von auditivem Inputentzug entsteht. Diese Idee wird durch die Erkenntnis gestützt, dass Tinnitus verschwinden kann, wenn sich das Gehör und damit der auditive Input erholen. Störungen auf niedrigeren Ebenen der Hörbahn könnten zu Veränderungen in der synaptischen Übertragung und der Neurotransmitterfreisetzung in zentraleren Regionen des Hörsystems (z. B. in der Hörrinde) führen. Dies kann zu einem Ungleichgewicht zwischen neuronaler Erregung und Hemmung und einer Umleitung der Hörbahnen führen, was zu einer abnormalen neuralen Erregbarkeit und Konnektivität führt.
In dieser Studie stellen die Forscher die Frage, ob die Enthemmung des Hörkortex speziell mit Tinnitus zusammenhängt oder eine Folge von Hörverlust ist. Um diese Frage zu beantworten, schlagen die Forscher vor, eine Studie durchzuführen, die darauf abzielt, den Hemmungsmechanismus durch Quantifizierung des GABA-Konzentrationsniveaus, der neuralen Aktivität und der funktionellen Konnektivitätsstärke des Hörkortex unter Verwendung nicht-invasiver Bildgebungstechniken, nämlich der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und der Funktion, zu untersuchen Magnetresonanztomographie (fMRI). Die Forscher erwarteten, möglicherweise einen Tinnitus-Biomarker bereitzustellen, der bei der Ausrichtung zukünftiger Behandlungen helfen könnte.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
AUSWAHL UND RÜCKTRITT VON TEILNEHMERN
Rekrutierung
Klinische Wege Geeignete Kandidaten können von den Standorten des Ropewalk House Nottingham Audiology Services und der Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde (HNO) des Nottingham University Hospitals National Health Service (NHS) Trust durch Durchsuchen ihrer klinischen Datenbanken oder opportunistisch während der Routine identifiziert werden klinische Termine. Kandidaten werden nur von einem Mitarbeiter des Standorts oder von Mitarbeitern des NIHR Clinical Research Network (CRN) angesprochen, an die die Rekrutierungsaktivitäten vom lokalen PI delegiert wurden. Alle Patientenkontaktinformationen werden vertraulich behandelt und dem Forschungsteam gegenüber nicht offengelegt. Der erste Ansatz besteht darin, dem Teilnehmer die Informationspakete zur Verfügung zu stellen, die (i) ein Einladungsschreiben, (ii) ein Teilnehmerinformationsblatt, in dem alle Aspekte der Teilnahme an der Studie erläutert werden, und (iii) einen Antwortschein enthalten. Potenzielle Teilnehmer, die mehr über die Studie erfahren möchten, können sich dann dafür entscheiden, vom Forscher kontaktiert zu werden, indem sie einen dem Einladungsschreiben beigefügten Antwortschein ausfüllen und ihn in einem frankierten und adressierten Umschlag zurücksenden. Alternativ können potenzielle Teilnehmer den Forscher direkt per E-Mail und Telefonnummer kontaktieren, die auf dem Informationsblatt für Teilnehmer angegeben sind.
Dem potenziellen Teilnehmer wird erklärt, dass die Teilnahme an der Studie völlig freiwillig ist und dass seine Behandlung und Betreuung durch seine Entscheidung nicht beeinflusst werden. Es wird auch erklärt, dass sie sich jederzeit zurückziehen können, aber es wird versucht, dies zu vermeiden. Im Falle ihres Widerrufs wird erklärt, dass ihre bisher gesammelten Daten nicht gelöscht werden können, und die Untersucher werden gegebenenfalls die Zustimmung zur Verwendung der Daten in den abschließenden Analysen einholen.
Poster zur Studie werden in den relevanten klinischen Bereichen ausgehängt.
Nichtklinische Wege:
Zu den nichtklinischen Wegen gehört die Werbung für die Studie über
- Einladungs-E-Mails zur NIHR Nottingham Hearing-Teilnehmerdatenbank. Diese Datenbank enthält alle Personen, die zuvor Interesse an einer Teilnahme an der Studie zu Tinnitus und Hörverlust bekundet haben (einschließlich gesunder Teilnehmer und Patienten mit Hörproblemen).
- Newsletter-Artikel und Ankündigungen, die von den relevanten Patienten- und Berufsorganisationen veröffentlicht werden.
- Beiträge auf Social-Media-Kanälen (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) und Facebook.
In allen Fällen wird eine vollständig informierte Zustimmung eingeholt, indem interessierten potenziellen Teilnehmern die Verfahren und Anforderungen der Studie gemäß dem Standardskript erklärt werden. Die potenziellen Teilnehmer haben idealerweise mindestens 24 Stunden Zeit, um zu entscheiden, ob sie an dieser Studie teilnehmen möchten oder nicht. Wenn der Teilnehmer der Teilnahme an der Studie zustimmt, wird die Einverständniserklärung unterzeichnet, während der COVID-19-Zeit erfolgt dies elektronisch. In allen Fällen wird eine informierte Einwilligung eingeholt und das Einwilligungsformular muss vor jeder Bewertung oder Intervention unterzeichnet werden.
Voraussichtliche Dauer der Teilnahme der Teilnehmer
Die Studie wird voraussichtlich zwischen August 2021 und April 2022 laufen. Die erwartete Gesamtdauer der Teilnahme an der Studie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung liegt voraussichtlich zwischen einer Woche und acht Wochen. Diese verlängerte Zeitschätzung ist auf mögliche organisatorische Schwierigkeiten bei der Organisation der Audiologiebeurteilung und der MRT-Untersuchungen zurückzuführen, insbesondere während der COVID-19-Pandemie. Es gibt zwei Besuche für jeden Teilnehmer, wobei jeder Besuch etwa 1,5 Stunden dauert.
Ausschluss von Teilnehmern aus Therapie oder Assessments/Ausscheiden von Teilnehmern
Die Teilnehmer können jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurücktreten. Sie werden aus der Studie genommen, wenn sie nicht gescannt werden können (aufgrund unkontrollierbarer Bewegungen) oder wenn sie aus irgendeinem Grund die audiologische Beurteilung nicht abschließen können. Die Teilnehmer werden auch im Falle einer Schwangerschaft, der Einnahme von GABA-verstärkenden oder Antidepressiva-Medikamenten, der Verwendung eines Cochlea- oder eines anderen Metallimplantats, das nicht mit MRT-Scans kompatibel ist, oder des Tragens von Metallimplantaten während der Zeit, die sie zum ersten Mal zugestimmt haben, entfernt teilnehmen und den gebuchten Termin zum Scannen oder Widerruf der Einwilligung.
In dem einzigartigen Fall von COVID-19, wenn Teilnehmer vor dem Studientermin Symptome des Virus melden, wird besprochen, ob sie weiterhin an der Studie teilnehmen möchten, und während sie auf ihre 14-tägige Quarantäne warten, werden die Prüfärzte ihren Termin verschieben Termin. Für den Fall, dass bei Teilnehmern vor dem Studientermin bestätigt wird, dass sie an Coronavirus erkrankt sind, werden die Teilnehmer aus der Studie entfernt.
Die Teilnehmer werden (über das Informationsblatt und die Einwilligungserklärung) darauf hingewiesen, dass im Falle eines Widerrufs die bisher erhobenen Daten nicht gelöscht und ggf. noch in der abschließenden Analyse verwendet werden können. Wenn ein Teilnehmer die Studie abbricht, werden die Prüfärzte den Grund und das Datum des Abbruchs protokollieren. Sie werden ersetzt, sodass am Ende der Studie die Anzahl der abgeschlossenen Scans und nicht die Anzahl der eingeschriebenen Teilnehmer das Ende definiert. Eine plötzliche Beendigung der Aufnahme in die Studie hat keinen Einfluss auf die Sicherheit der Teilnehmer. Die Teilnehmer werden darauf hingewiesen, dass dies ihre zukünftige Betreuung nicht beeinträchtigt.
STATISTIKEN
Methoden
Die Ermittler werden drei Tests verwenden, um die Daten zu analysieren: primärer, sekundärer und explorativer Test.
+ Primärtest
Univariater Gruppenvergleich Unterschiede zwischen den Gruppen bei den Bildgebungsergebnissen, dies beinhaltet einen Vergleich zwischen:
Auditorischer Cortex-GABA-, GABA/Glx- und Cho-Level, Auditorischer Cortex-Zerebralblutfluss (CBF), Lokale funktionelle Konnektivitätsdichte, Interhemisphärische auditorische Cortex-Funktionskonnektivität, Cross-modale funktionelle Konnektivität zwischen auditivem und visuellem Cortex und Blutsauerstoffgehalt des Auditorischen Cortex- abhängige (FETT) Reaktion auf die visuelle Aufmerksamkeitsaufgabe.
Zwischengruppentest auf Korrelationsunterschiede zwischen:
GABA und Hörverlust und funktionelle Konnektivität des Auditorischen Kortex und Hörverlust.
+ Sekundärer Test: Korrelationsanalyse innerhalb der Gruppe von bildgebenden Hemmungsmarkern (wie GABA, funktionelle Konnektivität, CBF und BOLD-Reaktion auf Aufmerksamkeit) mit audiometrischen Ergebnissen, die eine sensorische Deafferenzierung indizieren. Die Ermittler werden auch eine Regressionsanalyse der Bildgebungsmetriken mit dem Schweregrad des Tinnitus durchführen.
+ Exploratorisch: Multivariates Vorhersagemodell des Tinnitus-Schweregrads und Regression von Hirnnetzwerkmetriken mit affektiven Tinnitus-Phänotypen.
Die Ergebnisse werden vom Ermittlerteam ausgewertet. Aufgrund der komplexen statistischen Fragestellung und Strategie werden sich die Ermittler während der gesamten Analyse sowohl von erfahrenen Statistikern als auch von leitenden Forschern beraten lassen. Die Analyse wird auf den Computern der University of Nottingham (UoN) mit dem statistischen Softwarepaket R und Matlab durchgeführt und auf den UoN-Servern gesichert.
Stichprobenumfang und Begründung
Insgesamt ca. 60 Probanden (30 pro Gruppe). Einzelheiten siehe unten. Alle Tests wurden mit dem statistischen Softwarepaket R und STATA SE16 durchgeführt.
GABA
Frühere Studien zur Untersuchung der GABA-Veränderung bei Tinnitus- und Hörverlustpatienten sind sehr begrenzt, mit der Diskrepanz zwischen ihnen. In Gaos Studie mit einer Gesamtstichprobe von 36 Probanden wurde berichtet, dass etwa 50 % (r = -0,57) der gesamten GABA-Varianz durch Hörverlust in der älteren Kohorte erklärt wird, wobei angenommen wird, dass die Hälfte ihrer Probanden Tinnitus (Tin+) hat und die die restliche Hälfte hatte keinen Tinnitus (Zinn-), während in Sedleys Studie mit einer Gesamtstichprobe von 28 Probanden eine signifikante Verringerung der GABA-Konzentration (Median 1,12 vs. 1,28 mM/L) im rechten Hörkortex für Zinn+ > Zinn- berichtet wurde.
Anhand dieser Werte können die Ermittler ihre Effektstärke abschätzen:
Cohens d = (M_1-M_2)/(SD gepoolt) Auch Cohens d = 2r/√(1-r^2 )
Wo die Effektgröße für die Studie von Gao bzw. Sedley ist, r = -0,57 (Korrelation zwischen Hörverlust und GABA) und d=-3,7 (GABA-Effektgröße zwischen Patient und Kontrolle). Man könnte dies als vielversprechenden Effekt betrachten, aber die Forscher sind sich der geringen Aussagekraft dieser Studien angesichts ihrer geringen Stichprobengröße im Vergleich zur Bevölkerung bewusst, und daher könnten diese Effektgrößen überhöht sein und nicht die wahre Effektgröße darstellen.
Die Ermittler schlagen dann vor, eine größere Stichprobengröße zu rekrutieren, und angesichts des Zeitdrucks und der Einschränkungen aufgrund der COVID-19-Pandemie beträgt die realistische Anzahl von Probanden, die die Ermittler verfolgen, 30 pro Gruppe (N insgesamt = 60). Mit dieser Stichprobengröße und basierend auf dem Wissen aus früheren Studien schätzten die Forscher die Effektgröße auf d = 0,7 (zweiseitiger Test) und r = 0,4 unter Verwendung eines Alpha-Werts von 0,05 und einer Trennschärfe von 80 %.
Die Ermittler werden auch eine relative Messung verwenden, um GABA zu quantifizieren, wie z. B. das GABA/Cr-Verhältnis, das vermutlich eine geringere Varianz aufweist und somit die Effektgröße im Vergleich zum absoluten Maß (d. h. mM/l) antreibt.
Frühere Pilotmessungen haben gezeigt, dass die GABA-Messung in Bezug auf die Wiederholbarkeit gut genug war und den richtigen Trend zeigte, aber keine Signifikanz bei der Innersubjektmessung erreichte. Daher besteht die andere Strategie darin, die GABA-Messung mit anderen funktionellen Maßnahmen (Ruhe-, Sehaufgabe, Tonotopie-Scan) einzubeziehen und in Beziehung zu setzen. Die Analyse beschränkt sich nicht nur auf die Zwischensubjektanalyse, sondern die Ermittler führen auch eine Innersubjektanalyse durch, die nachweislich robustere Ergebnisse liefert.
Funktionale Konnektivität
In der fMRT ist die Kombination einer großen Anzahl von abhängigen Variablen (d. h. eine große Anzahl von Voxelvergleichen) und eine relativ kleine Anzahl von Beobachtungen (Probanden) führten zu Studien mit geringer Power und stark überhöhter Effektgröße und repräsentieren daher die tatsächlichen Effekte in der gesamten Stichprobe/Population nur unzureichend. Anhand einer Metaanalyse kann man jedoch untersuchen, ob berichtete Ergebnisse aus ausgewählten gepoolten Studien (mit einer kleinen Stichprobe) wirklich signifikant sind oder nicht.
Ähnlich wie beim GABA-Ansatz schätzen die Forscher dann die Effektstärke aus einer Metaanalyse-Studie zu funktionellen Veränderungen zwischen Zinn + und Zinn – und verglichen sie mit der geschätzten Effektstärke.
r = z/√N Cohens d = 2r/√(1-r^2 )
Die Forscher gehen davon aus, dass sie eine mittlere Effektgröße von d = 0,6 (N gesamt = 30, ganzes Gehirn, 0,05 Alpha-Wert und 80 % Leistung) erkennen können.
Da sich die Forscher voll und ganz bewusst sind, dass die Ergebnisse möglicherweise nicht das vollständige Bild der wahren Wirkung wiedergeben, wird die vorgeschlagene Studie dennoch der Tinnitus-Feldforschung zugute kommen und mehr Kraft zur Validierung früherer Ergebnisse hinzufügen. Es wird auch darauf hingewiesen, dass die Metaanalysestudie eine Ganzhirnmessung (d. h. ReHo), wobei aufgrund der großen Anzahl von Voxelvergleichen eine hohe Varianz erwartet wird.
Stattdessen schlägt die Studie vor, sich auf die Region-of-Interest (ROIs)-Analyse zu konzentrieren, um die Varianz zu verringern und so die Effektgröße zu erhöhen. Die Definition der ROIs wird durch eine unabhängige Bedingung wie Sehaufgabe und Tonotopie-Scan, unter Verwendung einer unabhängigen Komponentenanalyse (ICA)-Analyse und/oder unter Verwendung anatomischer Karten wie dem Brodmann-Bereich geleitet. Einige funktionale Maße, die angewendet werden, sind regionale Konnektivitätsdichte, interregionale Korrelationen und fraktionale Amplitude niederfrequenter Schwankungen (fALFF). Es wird erwartet, dass die Kreuzvalidierung mit GABA-Messung sowohl zwischen Subjekten als auch innerhalb von Subjekten das aktuelle Wissen über Hemmung und Veränderungen der neuralen Aktivierung bei Tinnituspatienten bereichern wird.
Verfahren für fehlende, ungenutzte und falsche Daten
Im Falle fehlender oder falscher Daten werden die Teilnehmer, deren Daten betroffen sind, von dieser speziellen Analyse ausgeschlossen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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-
-
Nottingham, Vereinigtes Königreich
- Greater Nottingham and Midlands areas
-
Nottingham, Vereinigtes Königreich
- NIHR Hearing Research
-
Nottingham, Vereinigtes Königreich
- Nottingham Audiology clinics
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Sind 18-80 Jahre alt.
- Sind berechtigt, mittels MRT gescannt zu werden und sich einer Audiometrie und Psychometrie zu unterziehen.
- Sind in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben.
- Muss über gute Englischkenntnisse verfügen, um die hörbezogenen Fragebögen auszufüllen
Ausschlusskriterien:
- Schwangere Frauen werden aufgrund der MRT-Sicherheitsempfehlungen ausgeschlossen.
- Frühere Anamnese von Akustikusneurinom und Ménière-Krankheit.
- Signifikante Vorgeschichte, die GABA und funktionelle Messwerte des Gehirns beeinflussen kann, wie Schlaganfall, Multiple Sklerose, Epilepsie, Diabetes, kardiovaskuläre, schwere neurodegenerative oder psychiatrische Erkrankungen, Krebs, der eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie des Gehirns erfordert.
- Personen, die in den letzten 3 Monaten sedierende oder GABA-verstärkende oder psychoaktive Medikamente (Opioide, Antidepressiva) eingenommen haben und/oder derzeit einnehmen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Menschen mit Tinnitus
Menschen mit Tinnitus werden allen Interventionen unterzogen (audiologischer Test, MRT-Scans, Tinnitus-bezogene Fragebögen).
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Bei der audiologischen Untersuchung werden die Teilnehmer verschiedenen audiometrischen Tests unterzogen, wie z. B. Reintonaudiometrie mit erweitertem Hochfrequenzbereich, Sprachaudiometrie, Tympanometrie und Hörreflexschwelle. Diese Tests sind alle nicht-invasiv und zielen darauf ab, die Hörschwelle der Teilnehmer, die Schwierigkeiten beim Sprechen im Lärm, ob sie einen Schallleitungsverlust haben oder nicht, und die efferente Hörfunktion zu testen. Der Termin dauert etwa 60-90 Minuten. Ein erfahrener Audiologe vor Ort wird für dieses Verfahren verantwortlich sein. Beim MRT-Termin wird der Teilnehmer einer MRT-Untersuchung unterzogen. Vor der MRT-Untersuchung überprüft ein Forscher mit erfahrenem Röntgenassistenten erneut, ob der Teilnehmer mit dem Standard-Sicherheitsfragebogen der University of Nottingham sicher gescannt werden kann. Dieser erneute Überprüfungsschritt ist notwendig, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer weiterhin zum Scannen berechtigt sind. Ein erfahrener Röntgenassistent wird für dieses Verfahren verantwortlich sein.
Andere Namen:
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Experimental: Menschen ohne Tinnitus
Menschen mit Tinnitus werden sich den meisten Eingriffen (audiologische Tests, MRT-Scans) unterziehen, mit Ausnahme des Ausfüllens der Tinnitus-bezogenen Fragebögen.
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Bei der audiologischen Untersuchung werden die Teilnehmer verschiedenen audiometrischen Tests unterzogen, wie z. B. Reintonaudiometrie mit erweitertem Hochfrequenzbereich, Sprachaudiometrie, Tympanometrie und Hörreflexschwelle. Diese Tests sind alle nicht-invasiv und zielen darauf ab, die Hörschwelle der Teilnehmer, die Schwierigkeiten beim Sprechen im Lärm, ob sie einen Schallleitungsverlust haben oder nicht, und die efferente Hörfunktion zu testen. Der Termin dauert etwa 60-90 Minuten. Ein erfahrener Audiologe vor Ort wird für dieses Verfahren verantwortlich sein. Beim MRT-Termin wird der Teilnehmer einer MRT-Untersuchung unterzogen. Vor der MRT-Untersuchung überprüft ein Forscher mit erfahrenem Röntgenassistenten erneut, ob der Teilnehmer mit dem Standard-Sicherheitsfragebogen der University of Nottingham sicher gescannt werden kann. Dieser erneute Überprüfungsschritt ist notwendig, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer weiterhin zum Scannen berechtigt sind. Ein erfahrener Röntgenassistent wird für dieses Verfahren verantwortlich sein.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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GABA-Neurotransmitterspiegel gemessen mit MRS und neuronale Aktivität und Konnektivitätsstärke in auditiven Ruhezustandsnetzwerken mit funktionellem MRT-Scan.
Zeitfenster: Während 3-6 Monaten nach Erhebung der Daten
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Primärtest:
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Während 3-6 Monaten nach Erhebung der Daten
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Messung des GABA-Spiegels im Hörkortex und Korrelation mit Tinnitus-Schwere-Scores und Tinnitus-Negativ-Affect-Scores.
Zeitfenster: Während 3-6 Monaten nach Erhebung der Daten
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Sekundärtest:
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Während 3-6 Monaten nach Erhebung der Daten
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Messungen der neuronalen Aktivität und Konnektivitätsänderungen im gesamten Gehirn und Korrelation dieser Messungen mit Tinnitus-Schwere-Scores und Tinnitus-Negativ-Affect-Scores.
Zeitfenster: Während 3-6 Monaten nach Erhebung der Daten
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Sekundärtest:
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Während 3-6 Monaten nach Erhebung der Daten
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienleiter: Dorothee Auer, Prof., University of Nottingham
- Hauptermittler: Anissa Ramadhani, University of Nottingham
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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