Undersöker disinhibitorisk hjärnmekanism vid tinnitus och hörselnedsättning (IGNITE)

URVAL OCH UTTAGANDE AV DELTAGARE

Rekrytering

1. Kliniska vägar Lämpliga kandidater kan identifieras av platserna, på Ropewalk House Nottingham Audiology Services och öron, näsa och hals (ENT)-tjänster på Nottingham University Hospitals National Health Service (NHS) trust, via sökningar i deras kliniska databaser eller opportunistiskt under rutin. kliniska möten. Kandidater kommer endast att kontaktas av en anställd på platsen eller NIHR Clinical Research Network (CRN) personal till vilken rekryteringsaktiviteter har delegerats av den lokala PI. All patientkontaktinformation kommer att hållas konfidentiell och hemlig till forskargruppen. Det första tillvägagångssättet kommer att vara att förse deltagaren med informationspaketen, som kommer att innehålla (i) ett inbjudningsbrev, (ii) ett informationsblad för deltagaren som förklarar alla aspekter som hänför sig till deltagandet i studien och (iii) en svarsblankett. Potentiella deltagare som vill veta mer om studien kommer då att kunna välja att bli kontaktade av forskaren genom att fylla i en svarsedel som bifogas inbjudningsbrevet och returnera den i ett förbetalt och adresserat kuvert. Alternativt kan potentiella deltagare kontakta forskaren direkt via e-post och telefonnummer som står skrivet på deltagarinformationsbladet.

   Det kommer att förklaras för den potentiella deltagaren att inträde i försöket är helt frivilligt och att deras behandling och vård inte kommer att påverkas av deras beslut. Det kommer också att förklaras att de kan dra sig ur när som helst, men försök kommer att göras för att undvika detta. I händelse av att de dras tillbaka kommer det att förklaras att deras data som har samlats in hittills inte kan raderas och utredarna kommer att söka samtycke för att använda uppgifterna i de slutliga analyserna där så är lämpligt.

   Affischer om studien kommer att visas i relevanta kliniska områden.

2. Icke-kliniska vägar:

   Icke-kliniska vägar kommer att omfatta annonsering av studien via

   • Inbjudan via e-post till NIHR Nottingham Hearings deltagaredatabas. Denna databas inkluderar alla som tidigare anmält intresse för att delta i tinnitus- och hörselnedsättningsstudier (inklusive friska deltagare och hörselrelaterade patienter).
   • Nyhetsbrevsartiklar och meddelanden publicerade av relevanta patient- och yrkesorganisationer.
   • Inlägg på sociala mediekanaler (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) och Facebook.

   I alla fall kommer fullt informerat samtycke att sökas genom att förklara studiens procedurer och krav enligt standardskriptet för intresserade potentiella deltagare. De potentiella deltagarna kommer helst att ha minst 24 timmar på sig att bestämma om de vill delta i denna studie eller inte. Om deltagaren samtycker till att delta i studien kommer samtyckesformuläret att undertecknas, under COVID-19-tiden kommer detta att göras elektroniskt. I alla fall kommer informerat samtycke att erhållas och samtyckesformuläret måste undertecknas innan någon bedömning eller ingripande görs.

   Förväntad varaktighet för deltagarens deltagande

   Studien förväntas pågå från augusti 2021 till april 2022. Den förväntade totala varaktigheten för deltagande i studien från tidpunkten för informerat samtycke kommer sannolikt att variera från en vecka till åtta veckor. Denna förlängda tidsuppskattning beror på möjliga organisatoriska svårigheter med att ordna audiologibedömningen och MRT-skanningarna, särskilt under covid-19-pandemin. Det blir två besök för varje deltagare, där varje besök kommer att pågå i cirka 1,5 timme.

   Avlägsnande av deltagare från terapi eller bedömningar/deltagareavdrag

   Deltagarna kan när som helst välja att dra sig ur studien utan att ange något skäl. De kommer att dras ur studien om de inte kan skannas (på grund av okontrollerbar rörelse), eller om de av någon anledning inte kan slutföra audiologibedömningen. Deltagarna kommer också att tas bort i händelse av graviditet, tar GABA-förstärkande eller antidepressiva mediciner, har ett cochlea- eller metallimplantat som inte är kompatibelt med MR-skanning, eller har metallimplantat(er) under den tid som de först går med på att delta och bokat datum för scanning, eller återkallande av samtycke.

   I det unika fallet med covid-19, om deltagarna rapporterar symtom på viruset innan studietiden, kommer det att diskuteras om de fortfarande vill fortsätta delta i studien, och i väntan på deras 14 dagars karantän kommer utredarna att boka om sina utnämning. Men i de fall där deltagarna bekräftas ha coronavirus före studietiden kommer deltagarna att tas bort från studien.

   Deltagarna kommer att göras medvetna om (via informationsbladet och samtyckesformuläret) att de uppgifter som har samlats in hittills inte kan raderas och fortfarande kan användas i den slutliga analysen om de drar tillbaka. Om en deltagare drar sig ur studien kommer utredarna att registrera orsaken till och datumet för avbrottet. De kommer att ersättas, så att i slutet av studien, antalet genomförda skanningar, inte antalet inskrivna deltagare definierar slutet. Abrupt avslutande av registreringen i studien kommer inte att påverka deltagarnas säkerhet. Deltagarna kommer att göras medvetna om att detta inte kommer att påverka deras framtida vård.

   STATISTIK

   Metoder

   Utredarna kommer att använda tre tester för att analysera data: primärt, sekundärt och utforskande test.

   + Primärt prov

   Univariat gruppjämförelse mellan gruppskillnader i avbildningsresultat, detta inkluderar en jämförelse mellan:

   Auditiv cortex GABA, GABA/Glx och Cho-nivå, Auditiv cortex cerebral blodflöde (CBF), Lokal funktionell anslutningstäthet, Interhemisfärisk hörselbark funktionell anslutning, Cross-modal funktionell anslutning mellan auditiv och visuell cortex, och Auditiv cortex blodsyrenivå- beroende (FET) svar på visuell uppmärksamhetsuppgift.

   Mellan-gruppstest för skillnader i korrelation, mellan:

   GABA och hörselnedsättning, och Auditiv cortex funktionell anslutning och hörselnedsättning.

   + Sekundärt test: Korrelationsanalys inom gruppen av avbildningsmarkörer för hämning (såsom GABA, funktionell anslutning, CBF och BOLD svar på uppmärksamhet) med audiometriska resultat som indexerar sensorisk deafferentation. Utredarna kommer också att göra regressionsanalys av avbildningsmått med tinnitus svårighetsgrad.

   + Utforskande: Multivariat prediktionsmodell av tinnitus svårighetsgrad och regression av hjärnnätverksmått med affektiva tinnitusfenotyper.

   Resultaten kommer att utvärderas av utredarteamet. På grund av den komplexa statistikfrågan och strategin kommer utredarna att söka råd genom hela analysen från både erfaren statistiker och senior forskare. Analysen kommer att ske på University of Nottingham (UoN) datorer, med hjälp av R statistisk mjukvarupaket och Matlab, och säkerhetskopieras till UoN-servrarna.

   Provstorlek och motivering

   Cirka 60 försökspersoner totalt (30 per grupp). För detaljer, se nedan. Alla tester gjordes med hjälp av R statistisk mjukvarupaket och STATA SE16.

   GABA

   Tidigare studier som undersöker GABA-förändringar hos patienter med tinnitus och hörselnedsättning är mycket begränsade, med skillnaden mellan dem. I Gaos studie med ett totalt urval av 36 försökspersoner, rapporterade omkring 50 % (r=-0,57) av den totala GABA-variansen förklaras av hörselnedsättning i den äldre kohorten, med antagandet att hälften av deras försökspersoner har tinnitus (tenn+) och resten av hälften hade inte tinnitus (tenn-), medan i Sedleys studie med ett totalt urval av 28 försökspersoner rapporterade signifikant GABA-koncentration reducerad (median 1,12 vs 1,28 mM/L) i höger hörselbark för tenn+ > tenn- respektive.

   Med hjälp av dessa värden kan utredarna uppskatta sin effektstorlek med hjälp av:

   Cohens d = (M_1-M_2)/(SD poolad) Cohens d = 2r/√(1-r^2 )

   Där effektstorleken för Gao respektive Sedleys studie är, r=-0,57 (korrelation mellan hörselnedsättning och GABA) och d=-3,7 (GABA-effektstorlek mellan patient och kontroll). Man kan tänka sig detta som en lovande effekt, men utredarna är medvetna om den låga effekten av dessa studier med tanke på deras lilla urvalsstorlek jämfört med populationen, och därför kan dessa effektstorlekar vara uppblåsta och inte representera den verkliga effektstorleken.

   Utredarna föreslår sedan att man ska rekrytera en större urvalsstorlek, och med tidsbegränsningen och begränsningen på grund av covid-19-pandemin, är det realistiska antalet ämnen som utredarna ägnar sig åt 30 per grupp (N totalt=60). Med denna urvalsstorlek och baserat på kunskap från tidigare studier uppskattade utredarna effektstorleken på d=0,7 (dubbelsidigt test) och r=0,4 med 0,05 alfavärde och 80 % effekt.

   Utredarna kommer också att använda en relativ mätning för att kvantifiera GABA såsom GABA/Cr-förhållande som förmodligen har en lägre varians, och därmed kommer att driva effektstorleken, jämfört med det absoluta måttet (dvs. mM/L).

   Tidigare pilotmätning har visat att GABA-mätning var tillräckligt bra när det gäller repeterbarhet och visade rätt trend men inte nådde signifikans i mätning inom ämnet. Därför är den andra strategin att involvera och relatera GABA-mätningen med andra funktionella åtgärder (vilo-, visuell uppgift, tonotopi-skanning). Analysen kommer inte att begränsas till enbart mellan-ämnesanalys, utan utredarna kommer också att göra inom-ämnesanalyser som har visat sig ha mer robusta resultat.

   Funktionell anslutning

   I fMRI, kombinationen av ett stort antal beroende variabler (dvs. ett stort antal voxeljämförelser) och ett relativt litet antal observationer (försökspersoner) resulterade i underdrivna studier med kraftigt uppblåst effektstorlek och representerar således dåligt de faktiska effekterna i hela urvalet/populationen. Men med hjälp av metaanalys kan man studera om rapporterade fynd från utvalda poolade studier (med ett litet urval) verkligen är signifikanta eller inte.

   I likhet med GABA-metoden uppskattar utredarna sedan effektstorleken från en metaanalysstudie av funktionella förändringar mellan tenn + och tenn - och jämförde den med den uppskattade effektstorleken.

   r = z/√N Cohens d = 2r/√(1-r^2 )

   Utredarna uppskattar att de kan detektera medelstor effektstorlek, d=0,6 (N totalt = 30, hel hjärna, 0,05 alfavärde och 80 % effekt).

   Eftersom utredarna är fullt medvetna om att resultaten kanske inte representerar den fullständiga bilden av den verkliga effekten, kommer den föreslagna studien fortfarande att gynna tinnitusfältforskning och ge mer kraft för att validera tidigare fynd. Det noteras också att metaanalysstudien använde en helhjärnsmätning (dvs. ReHo), där hög varians förväntas på grund av det stora antalet voxeljämförelser.

   Istället föreslår studien att fokusera på region-of-interest (ROI)-analys för att minska variansen och på så sätt öka effektstorleken. Att definiera ROI kommer att styras av ett oberoende tillstånd såsom visuell uppgift och tonotopi-skanning, med hjälp av Independent Component Analysis (ICA)-analys och/eller användning av anatomiska kartor såsom Brodmann-området. Några funktionella mått som kommer att tillämpas är regional anslutningstäthet, interregionala korrelationer och fraktionerad amplitud av lågfrekventa fluktuationer (fALFF). Korsvalidering med GABA-mätning, både mellan individ och inom-subjekt förväntas berika den nuvarande kunskapen mellan hämning och neurala aktiveringsförändringar hos tinnituspatienter.

   Rutiner för saknade, oanvända och falska data

   I fallet med saknade eller falska data kommer deltagarna vars data är i fråga att uteslutas från just den analysen.