Onderzoek naar ontremmend hersenmechanisme bij tinnitus en gehoorverlies (IGNITE)

SELECTIE EN TERUGTREKKING VAN DEELNEMERS

Werving

1. Klinische routes Geschikte kandidaten kunnen worden geïdentificeerd door de locaties, bij Ropewalk House Nottingham Audiology Services en oor-, neus- en keeldiensten (KNO) bij Nottingham University Hospitals National Health Service (NHS) trust, via zoekopdrachten in hun klinische databases of opportunistisch tijdens routinematige klinische afspraken. Kandidaten worden alleen benaderd door een personeelslid op de locatie of door personeel van het NIHR Clinical Research Network (CRN) aan wie wervingsactiviteiten zijn gedelegeerd door de lokale PI. Alle contactgegevens van de patiënt worden vertrouwelijk behandeld en niet bekendgemaakt aan het onderzoeksteam. De eerste aanpak is om de deelnemer de informatiepakketten te bezorgen, die (i) een uitnodigingsbrief, (ii) een informatieblad voor de deelnemer bevatten waarin alle aspecten van deelname aan het onderzoek worden uitgelegd en (iii) een antwoordformulier. Potentiële deelnemers die meer willen weten over het onderzoek, kunnen er dan voor kiezen om door de onderzoeker gecontacteerd te worden door een antwoordformulier in te vullen dat bij de uitnodigingsbrief is gevoegd en dit in een gefrankeerde en geadresseerde envelop terug te sturen. Als alternatief kunnen potentiële deelnemers rechtstreeks contact opnemen met de onderzoeker via e-mail en telefoonnummer dat op het deelnemersinformatieblad staat.

   Aan de potentiële deelnemer zal worden uitgelegd dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat hun behandeling en zorg niet worden beïnvloed door hun beslissing. Er zal ook worden uitgelegd dat ze zich op elk moment kunnen terugtrekken, maar er zullen pogingen worden ondernomen om dit te voorkomen. In het geval van intrekking zal worden uitgelegd dat hun tot dusver verzamelde gegevens niet kunnen worden gewist en zullen de onderzoekers toestemming vragen om de gegevens waar nodig te gebruiken in de uiteindelijke analyses.

   Posters over de studie zullen te zien zijn in de relevante klinische ruimtes.

2. Niet-klinische trajecten:

   Niet-klinische routes omvatten reclame voor de studie via

   • Uitnodigingsmails naar de deelnemersdatabase van NIHR Nottingham Hearing. Deze database bevat iedereen die eerder interesse heeft getoond om deel te nemen aan onderzoek naar tinnitus en gehoorverlies (inclusief gezonde deelnemers en gehoorgerelateerde patiënten).
   • Nieuwsbriefartikelen en mededelingen van de betreffende patiënten- en beroepsorganisaties.
   • Berichten op socialemediakanalen (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) en Facebook.

   In alle gevallen zal volledig geïnformeerde toestemming worden gevraagd door de procedures en vereisten van het onderzoek volgens het standaardscript uit te leggen aan geïnteresseerde potentiële deelnemers. De potentiële deelnemers hebben idealiter minimaal 24 uur de tijd om te beslissen of ze al dan niet aan dit onderzoek willen deelnemen. Als de deelnemer akkoord gaat met deelname aan het onderzoek, wordt het toestemmingsformulier ondertekend, in COVID-19-tijd gebeurt dit elektronisch. In alle gevallen zal geïnformeerde toestemming worden verkregen en moet het toestemmingsformulier worden ondertekend voorafgaand aan elke beoordeling of interventie.

   Verwachte duur van deelnemersdeelname

   Het onderzoek loopt naar verwachting van augustus 2021 tot april 2022. De verwachte totale duur van deelname aan het onderzoek vanaf het moment van geïnformeerde toestemming zal waarschijnlijk variëren van één week tot acht weken. Deze langere geschatte tijd is te wijten aan mogelijke organisatorische problemen bij het regelen van de audiologische beoordeling en de MRI-scans, vooral tijdens de COVID-19-pandemie. Er zijn twee bezoeken per deelnemer, waarbij elk bezoek ongeveer 1,5 uur zal duren.

   Verwijdering van deelnemers uit therapie of beoordelingen/terugtrekking van deelnemers

   Deelnemers kunnen er op elk moment voor kiezen om zich terug te trekken uit het onderzoek zonder opgaaf van reden. Ze worden uit het onderzoek teruggetrokken als ze niet kunnen worden gescand (vanwege oncontroleerbare bewegingen), of als ze om welke reden dan ook niet in staat zijn om de audiologische beoordeling te voltooien. Deelnemers worden ook verwijderd in het geval van zwangerschap, het nemen van GABA-verhogende of antidepressiva, het hebben van een cochleair implantaat of een ander metalen implantaat dat niet compatibel is met een MRI-scan, of het hebben van metalen implantaat(en) gedurende de tijd dat ze voor het eerst akkoord gaan met deelname en de geboekte datum voor scannen of intrekken van toestemming.

   In het unieke geval met betrekking tot COVID-19, als deelnemers symptomen van het virus melden vóór de studieafspraak, zal worden besproken of ze nog steeds willen deelnemen aan de studie, en in afwachting van hun 14 dagen quarantaine zullen de onderzoekers hun afspraak verzetten. afspraak. In het geval echter wordt bevestigd dat deelnemers het coronavirus hebben vóór de onderzoeksafspraak, worden deelnemers uit het onderzoek verwijderd.

   Deelnemers worden erop gewezen (via het informatieblad en het toestemmingsformulier) dat als ze de tot dan toe verzamelde gegevens intrekken, deze niet kunnen worden gewist en nog kunnen worden gebruikt in de uiteindelijke analyse. Als een deelnemer zich terugtrekt uit het onderzoek, zullen de onderzoekers de reden voor en de datum van stopzetting noteren. Ze zullen worden vervangen, zodat aan het einde van het onderzoek het aantal voltooide scans, niet het aantal ingeschreven deelnemers, het einde bepaalt. Abrupte beëindiging van de deelname aan het onderzoek heeft geen invloed op de veiligheid van de deelnemers. De deelnemers worden erop gewezen dat dit geen gevolgen heeft voor hun toekomstige zorg.

   STATISTIEKEN

   methoden

   De onderzoekers zullen drie tests gebruiken om de gegevens te analyseren: primaire, secundaire en verkennende test.

   + Primaire toets

   Univariate groepsvergelijking tussen groepsverschillen in beeldvormingsresultaten, dit omvat een vergelijking tussen:

   Auditieve cortex GABA, GABA / Glx en Cho-niveau, Auditieve cortex cerebrale bloedstroom (CBF), Lokale functionele connectiviteitsdichtheid, Interhemisferische auditieve cortices functionele connectiviteit, Cross-modale functionele connectiviteit tussen auditieve en visuele cortex, en Auditieve cortex bloedzuurstofniveau- afhankelijke (BOLD) reactie op visuele aandachtstaak.

   Tussengroepstest voor verschillen in correlatie tussen:

   GABA en gehoorverlies, en functionele connectiviteit van de auditieve cortex en gehoorverlies.

   + Secundaire test: correlatieanalyse binnen de groep van beeldvormingsmarkers van remming (zoals GABA, functionele connectiviteit, CBF en BOLD-reactie op aandacht) met audiometrische resultaten die sensorische deafferentatie indexeren. De onderzoekers zullen ook een regressieanalyse uitvoeren van beeldvormingsstatistieken met de ernst van tinnitus.

   + Verkennend: multivariaat voorspellingsmodel van de ernst van tinnitus en regressie van meetgegevens van het hersennetwerk met fenotypes van affectieve tinnitus.

   De bevindingen worden beoordeeld door het onderzoeksteam. Vanwege de complexe statistische vraag en strategie zullen de onderzoekers tijdens de analyse advies inwinnen bij zowel ervaren statisticus als senior onderzoeker. De analyse vindt plaats op de computers van de Universiteit van Nottingham (UoN), met behulp van het statistische softwarepakket R en Matlab, en er wordt een back-up gemaakt op de UoN-servers.

   Steekproefomvang en verantwoording

   In totaal ongeveer 60 proefpersonen (30 per groep). Zie hieronder voor meer informatie. Alle tests zijn uitgevoerd met behulp van het R-statistische softwarepakket en STATA SE16.

   GABA

   Eerdere onderzoeken naar GABA-verandering bij patiënten met tinnitus en gehoorverlies zijn zeer beperkt, met de discrepantie daartussen. In het onderzoek van Gao met een totale steekproef van 36 proefpersonen, wordt gemeld dat ongeveer 50% (r=-0,57) van de totale GABA-variantie wordt verklaard door gehoorverlies in het oudere cohort, in de veronderstelling dat de helft van hun proefpersonen tinnitus (tin+) heeft en de de rest van de helft had geen tinnitus (tin-), terwijl in de studie van Sedley met een totale steekproef van 28 proefpersonen een significante GABA-concentratie verminderde (mediaan 1,12 versus 1,28 mM/L) in de rechter auditieve cortex voor respectievelijk tin+ > tin-.

   Met behulp van deze waarden kunnen de onderzoekers hun effectgrootte schatten met behulp van:

   Cohen's d = (M_1-M_2)/(SD gepoold) Ook Cohen's d = 2r/√(1-r^2 )

   Waar de effectgrootte voor respectievelijk Gao en Sedley's studie is, r=-0,57 (correlatie tussen gehoorverlies en GABA) en d=-3,7 (GABA-effectgrootte tussen patiënt en controle). Men zou dit als een veelbelovend effect kunnen beschouwen, maar de onderzoekers zijn zich bewust van de lage power van deze onderzoeken gezien hun kleine steekproefomvang in vergelijking met de populatie, en daarom kunnen deze effectgroottes te hoog zijn en niet de werkelijke effectgrootte vertegenwoordigen.

   De onderzoekers stellen vervolgens voor om een ​​grotere steekproefomvang te rekruteren, en met de tijdsdruk en de beperking als gevolg van de COVID-19-pandemie is het realistische aantal proefpersonen dat de onderzoekers nastreven 30 per groep (N totaal = 60). Met deze steekproefomvang en op basis van kennis uit eerdere onderzoeken, schatten de onderzoekers de effectgrootte van d=0,7 (tweezijdige test) en r=0,4 met een alfawaarde van 0,05 en een vermogen van 80%.

   De onderzoekers zullen ook een relatieve meting gebruiken om GABA te kwantificeren, zoals de GABA/Cr-ratio die vermoedelijk een lagere variantie heeft, en dus de effectgrootte bepalen in vergelijking met de absolute maat (d.w.z. mM/L).

   Eerdere pilotmetingen hebben aangetoond dat GABA-metingen goed genoeg waren in termen van herhaalbaarheid en de juiste trend lieten zien, maar geen significantie bereikten bij metingen binnen de proefpersoon. Daarom is de andere strategie om de GABA-meting te betrekken en te relateren aan andere functionele metingen (rust-, visuele taak, tonotopiescan). De analyse zal niet beperkt blijven tot alleen analyse tussen proefpersonen, maar de onderzoekers zullen ook analyses binnen proefpersonen uitvoeren waarvan is aangetoond dat ze robuustere resultaten opleveren.

   Functionele connectiviteit

   Bij fMRI is de combinatie van een groot aantal afhankelijke variabelen (d.w.z. groot aantal voxelvergelijkingen) en een relatief klein aantal waarnemingen (proefpersonen) resulteerden in onderzoeken met een te laag vermogen met een sterk opgeblazen effectgrootte en vertegenwoordigen dus slecht de werkelijke effecten in de volledige steekproef/populatie. Met behulp van meta-analyse kan echter worden onderzocht of gerapporteerde bevindingen uit geselecteerde gepoolde onderzoeken (met een kleine steekproef) echt significant zijn of niet.

   Net als bij de GABA-benadering schatten de onderzoekers vervolgens de effectgrootte van een meta-analysestudie van functionele veranderingen tussen tin + en tin - en vergeleken deze met de geschatte effectgrootte.

   r = z/√N Cohens d = 2r/√(1-r^2 )

   De onderzoekers schatten dat ze een gemiddelde effectgrootte kunnen detecteren, d=0,6 (N totaal= 30, hele hersenen, 0,05 alfawaarde en 80% power).

   Aangezien de onderzoekers zich er volledig van bewust zijn dat de resultaten mogelijk niet het volledige beeld van het werkelijke effect weergeven, zal de voorgestelde studie nog steeds ten goede komen aan veldonderzoek naar tinnitus en meer kracht toevoegen om eerdere bevindingen te valideren. Er wordt ook opgemerkt dat de meta-analysestudie een meting van de hele hersenen gebruikte (d.w.z. ReHo), waar een hoge variantie wordt verwacht vanwege het grote aantal voxelvergelijkingen.

   In plaats daarvan stelt de studie voor om zich te concentreren op analyse van het interessegebied (ROI's) om de variantie te verkleinen en zo de effectgrootte te vergroten. Het definiëren van de ROI's wordt geleid door een onafhankelijke aandoening, zoals een visuele taak en tonotopiescan, met behulp van Independent Component Analysis (ICA)-analyse en/of met behulp van anatomische kaarten zoals het Brodmann-gebied. Enkele functionele maatregelen die zullen worden toegepast zijn regionale connectiviteitsdichtheid, interregionale correlaties en fractionele amplitude van laagfrequente fluctuaties (fALFF). Kruisvalidatie met GABA-metingen, zowel tussen proefpersoon als binnen proefpersoon, zal naar verwachting de huidige kennis tussen remming en neurale activeringsveranderingen bij tinnituspatiënten verrijken.

   Procedures voor ontbrekende, ongebruikte en valse gegevens

   In het geval van ontbrekende of valse gegevens, worden de deelnemers van wie de gegevens in kwestie zijn uitgesloten van die specifieke analyse.