Zkoumání disinhibičního mozkového mechanismu u tinnitu a ztráty sluchu (IGNITE)

VÝBĚR A ODVOLÁNÍ ÚČASTNÍKŮ

Nábor

1. Klinické cesty Vhodné kandidáty mohou být identifikovány podle míst, v Ropewalk House Nottingham Audiology Services a ušních, nosních a krčních (ENT) služeb v Nottingham University Hospitals National Health Service (NHS) trustu, prostřednictvím prohledávání jejich klinických databází nebo příležitostně během rutiny klinické schůzky. Kandidáty budou oslovovat pouze zaměstnanci na místě nebo zaměstnanci NIHR Clinical Research Network (CRN), na které byly náborové činnosti delegovány místním PI. Veškeré kontaktní údaje pacientů budou důvěrné a nebudou zveřejněny výzkumnému týmu. Počáteční přístup bude poskytovat účastníkovi informační balíčky, které budou obsahovat (i) zvací dopis, (ii) informační list účastníka vysvětlující všechny aspekty týkající se účasti ve studii a (iii) odpověď. Potenciální účastníci, kteří se chtějí o studii dozvědět více, se pak budou moci rozhodnout, že je výzkumník kontaktuje, a to vyplněním odpovědního lístku připojeného k pozvánce a jeho vrácením v předplacené obálce s adresou. Případně mohou potenciální účastníci kontaktovat výzkumníka přímo prostřednictvím e-mailu a telefonního čísla, které je uvedeno v informačním listu účastníka.

   Potenciálnímu účastníkovi bude vysvětleno, že vstup do hodnocení je zcela dobrovolný a že jeho léčba a péče nebude ovlivněna jeho rozhodnutím. Bude také vysvětleno, že mohou kdykoli odstoupit, ale budou učiněny pokusy vyhnout se tomuto jevu. V případě jejich stažení bude vysvětleno, že jejich dosud shromážděné údaje nelze vymazat a vyšetřovatelé budou v případě potřeby žádat o souhlas s použitím údajů v konečných analýzách.

   Plakáty o studii budou vystaveny v příslušných klinických oblastech.

2. Neklinické cesty:

   Neklinické cesty budou zahrnovat propagaci studie prostřednictvím

   • E-maily s pozvánkou do databáze účastníků NIHR Nottingham Hearing. Tato databáze zahrnuje každého, kdo dříve projevil zájem zúčastnit se studie tinnitu a ztráty sluchu (včetně zdravých účastníků a pacientů se sluchem).
   • Články a oznámení zpravodaje vydávané příslušnými pacientskými a odbornými organizacemi.
   • Příspěvky na kanálech sociálních médií (Twitter (@hearingnhir, @TIN_ACT @UoNPIBeacon) a Facebook.

   Ve všech případech bude požadován plně informovaný souhlas s vysvětlením postupů a požadavků studie podle standardního scénáře potenciálním účastníkům, kteří o to projeví zájem. Potenciální účastníci budou mít ideálně minimálně 24 hodin na to, aby se rozhodli, zda se této studie zúčastní či nikoli. Pokud účastník souhlasí s účastí ve studii, bude podepsán formulář souhlasu, v době COVID-19 to bude provedeno elektronicky. Ve všech případech bude získán informovaný souhlas a před jakýmkoli hodnocením nebo zásahem bude muset být podepsán formulář souhlasu.

   Předpokládaná délka účasti účastníků

   Očekává se, že studie bude probíhat od srpna 2021 do dubna 2022. Očekávané celkové trvání účasti ve studii od doby informovaného souhlasu se pravděpodobně bude pohybovat od jednoho týdne do osmi týdnů. Tento prodloužený časový odhad je způsoben možnými organizačními obtížemi při zajišťování audiologického vyšetření a vyšetření magnetickou rezonancí, zejména během pandemie COVID-19. Pro každého účastníka budou dvě návštěvy, přičemž každá návštěva bude trvat přibližně 1,5 hodiny.

   Odstranění účastníků z terapie nebo hodnocení / stažení účastníka

   Účastníci se mohou rozhodnout ze studie kdykoli odstoupit bez udání důvodu. Budou staženi ze studie, pokud je nebude možné skenovat (kvůli nekontrolovatelnému pohybu), nebo pokud z jakéhokoli důvodu nebudou schopni dokončit audiologické vyšetření. Účastnice budou také vyloučeny v případě těhotenství, užívání léků zvyšujících GABA nebo antidepresiv, mají-li kochleární nebo jakýkoli kovový implantát, který není kompatibilní s vyšetřením magnetickou rezonancí, nebo mají kovový implantát (y) během doby, kdy poprvé souhlasí s účast a rezervovaný termín skenování nebo odvolání souhlasu.

   V ojedinělém případě týkajícím se COVID-19, pokud účastníci nahlásí příznaky viru před schůzkou do studie, bude prodiskutováno, zda i nadále chtějí pokračovat ve studii, a během čekání na 14denní karanténu vyšetřovatelé přeplánují svůj jmenování. Nicméně v případě, že se účastníkům potvrdí, že mají koronavirus před schůzkou do studie, budou účastníci ze studie vyloučeni.

   Účastníci budou informováni (prostřednictvím informačního listu a formuláře souhlasu), že v případě, že odvolají, dosud shromážděné údaje nemohou být vymazány a mohou být nadále použity v konečné analýze. Pokud účastník odstoupí ze studie, zkoušející zaznamenají důvod a datum přerušení. Budou nahrazeny tak, že na konci studie bude konec určovat počet dokončených skenů, nikoli počet zapsaných účastníků. Náhlé ukončení zápisu do studie neovlivní bezpečnost účastníků. Účastníci budou upozorněni, že to nebude mít vliv na jejich budoucí péči.

   STATISTIKA

   Metody

   Vyšetřovatelé použijí k analýze dat tři testy: primární, sekundární a průzkumný test.

   + Primární test

   Jednorozměrné skupinové srovnání mezi skupinami rozdílů ve výsledcích zobrazování, to zahrnuje srovnání mezi:

   Úroveň GABA, GABA/Glx a Cho ve sluchové kůře, průtok krve mozkovou kůrou (CBF), hustota místní funkční konektivity, funkční konektivita mezihemisférických sluchových kůr, zkřížená funkční konektivita mezi sluchovou a zrakovou kůrou a hladina kyslíku v krvi sluchové kůry- závislá (BOLD) reakce na úkol vizuální pozornosti.

   Meziskupinový test na rozdíly v korelaci mezi:

   GABA a ztráta sluchu a funkční konektivita sluchové kůry a ztráta sluchu.

   + Sekundární test: Korelační analýza v rámci skupiny zobrazovacích markerů inhibice (jako je GABA, funkční konektivita, CBF a BOLD reakce na pozornost) s audiometrickými výsledky indexujícími senzorickou deaferentaci. Vyšetřovatelé také provedou regresní analýzu zobrazovacích metrik se závažností tinnitu.

   + Průzkumný: Vícerozměrný predikční model závažnosti tinnitu a regrese metrik mozkové sítě s fenotypy afektivního tinnitu.

   Nálezy vyhodnotí vyšetřovací tým. Vzhledem ke složité statistické otázce a strategii budou vyšetřovatelé v průběhu analýzy žádat o radu jak zkušeného statistika, tak seniorního výzkumníka. Analýza bude probíhat na počítačích University of Nottingham (UoN) pomocí statistického softwarového balíku R a Matlab a bude zálohována na servery UoN.

   Velikost vzorku a odůvodnění

   Přibližně 60 subjektů celkem (30 na skupinu). Podrobnosti naleznete níže. Všechny testy byly provedeny pomocí statistického softwarového balíku R a STATA SE16.

   GABA

   Předchozí studie zkoumající změny GABA u pacientů s tinnitem a ztrátou sluchu jsou velmi omezené, přičemž mezi nimi existuje rozpor. V Gaoově studii s celkovým vzorkem 36 subjektů bylo hlášeno, že přibližně 50 % (r=-0,57) celkového rozptylu GABA je vysvětleno ztrátou sluchu ve starší kohortě s předpokladem, že polovina jejich subjektů má tinnitus (tin+) a zbývající polovina neměla tinnitus (tin-), zatímco v Sedleyho studii s celkovým vzorkem 28 subjektů uváděla významnou sníženou koncentraci GABA (medián 1,12 vs 1,28 mM/l) v pravém sluchovém kortexu pro tin+ > tin-, resp.

   Pomocí těchto hodnot mohou vyšetřovatelé odhadnout velikost jejich účinku pomocí:

   Cohenovo d = (M_1-M_2)/(sloučeno SD) Také Cohenovo d = 2r/√(1-r^2 )

   Kde je velikost účinku pro Gao, respektive Sedleyho studii, r=-0,57 (korelace mezi ztrátou sluchu a GABA) a d=-3,7 (velikost účinku GABA mezi pacientem a kontrolou). Dalo by se to považovat za slibný účinek, ale výzkumníci si jsou vědomi nízké síly těchto studií s ohledem na jejich malou velikost vzorku ve srovnání s populací, a proto mohou být tyto velikosti účinku nafouknuté a nepředstavují skutečnou velikost účinku.

   Vyšetřovatelé poté navrhnou přijmout větší velikost vzorku a s časovým omezením a omezením způsobeným pandemií COVID-19 je reálný počet subjektů, které vyšetřovatelé sledují, 30 na skupinu (N celkem = 60). S touto velikostí vzorku a na základě znalostí z předchozích studií výzkumníci odhadli velikost účinku d=0,7 (oboustranný test) a r=0,4 s použitím hodnoty alfa 0,05 a 80% síly.

   Vyšetřovatelé také použijí relativní měření ke kvantifikaci GABA, jako je poměr GABA/Cr, který má pravděpodobně nižší rozptyl, a tudíž bude posilovat velikost účinku ve srovnání s absolutní mírou (tj. mM/l).

   Předchozí pilotní měření ukázalo, že měření GABA bylo dostatečně dobré z hlediska opakovatelnosti a vykazovalo správný trend, ale nedosáhlo významnosti při měření v rámci subjektu. Proto je další strategií zapojit a propojit měření GABA s dalšími funkčními opatřeními (klidový, vizuální úkol, tonotopický sken). Analýza nebude omezena pouze na analýzu mezi subjekty, ale výzkumníci budou také provádět analýzu v rámci subjektu, která ukázala, že má robustnější výsledky.

   Funkční konektivita

   U fMRI je kombinace velkého počtu závislých proměnných (tj. obrovské množství srovnání voxelů) a relativně malý počet pozorování (subjektů) vedly k podhodnoceným studiím s hrubě nafouknutou velikostí účinku, a tak špatně reprezentují skutečné účinky v celém vzorku/populaci. Pomocí metaanalýzy však lze zkoumat, zda jsou hlášená zjištění z vybraných souhrnných studií (s malým vzorkem) skutečně významná či nikoli.

   Podobně jako u přístupu GABA pak výzkumníci odhadnou velikost účinku z metaanalytické studie funkčních změn mezi cínem + a cínem - a porovnali ji s odhadovanou velikostí účinku.

   r = z/√N Cohenovo d = 2r/√(1-r^2)

   Vyšetřovatelé odhadují, že jsou schopni detekovat střední velikost účinku, d = 0,6 (N celkem = 30, celý mozek, 0,05 hodnota alfa a 80% síla).

   Protože si vědci plně uvědomují, že výsledky nemusí představovat úplný obraz skutečného účinku, navrhovaná studie bude stále přínosem pro terénní výzkum tinnitu a přidá více síly k ověření předchozích zjištění. Je třeba také poznamenat, že metaanalytická studie používala měření celého mozku (tj. ReHo), kde se očekává vysoká variabilita kvůli velkému počtu srovnání voxelů.

   Místo toho studie navrhuje zaměřit se na analýzu oblasti zájmu (ROI), aby se snížil rozptyl, a tím se zvýšila velikost účinku. Definování oblastí zájmu se bude řídit nezávislými podmínkami, jako je vizuální úloha a skenování tonotopie, pomocí analýzy nezávislé analýzy komponent (ICA) a/nebo pomocí anatomických map, jako je oblast Brodmann. Některá funkční opatření, která budou použita, jsou hustota regionální konektivity, meziregionální korelace a frakční amplituda nízkofrekvenčních fluktuací (fALFF). Očekává se, že zkřížená validace s měřením GABA, jak mezi subjektem, tak v rámci subjektu, obohatí současné znalosti mezi změnami inhibice a neurální aktivace u pacientů s tinnitem.

   Postupy pro chybějící, nepoužitá a falešná data

   V případě chybějících nebo falešných dat budou účastníci, o jejichž data se jedná, z této konkrétní analýzy vyloučeni.