Østradiol og progesteron hos sykehusinnlagte COVID-19-pasienter

Coronavirus Alvorlig akutt luftveissyndrom (SARS-CoV-2), som forårsaker COVID-19, har drept over 2,8 millioner mennesker globalt, inkludert 550 000 i USA per mars 2021. Selv om vaksinasjonskampanjen øker, representerer vaksinasjonsnøling i USA opptil 25-30 % av befolkningen, og sykehusinnleggelser og dødsfall er fortsatt på nivået i 2020. Bortsett fra kortikosteroider, er de fleste tilgjengelige terapeutiske alternativer i beste fall marginalt effektive for å redusere alvorlighetsgraden og dødeligheten av sykdommen og ekstremt dyre. Derfor er systematisk undersøkelse av klinisk godkjente legemidler en prioritet for å finne ut hva som forbedrer sykdommen og investere ressurser for å gå til fullskala produksjon. Vår nåværende forståelse av sykdommen er at COVID-19-dødsfall skyldes en upassende immunrespons med utstrømning av pro-inflammatoriske kjemokiner som fører til lungeinfiltrasjon og hyperaktivering av monocytter og makrofager som produserer pro-inflammatoriske cytokiner (cytokinstorm), som resulterer i lungeødem, redusert gassutveksling, og fører til slutt til akutt respiratorisk nødsyndrom og multiorgansvikt. Menn med COVID-19 har jevnt over mer alvorlige utfall enn kvinner. I serier fra Kina, Europa og USA var COVID-19-dødeligheten konsekvent 1,5 til 2 ganger høyere hos menn enn hos kvinner, noe som tyder på at biologisk sex av kvinner beskytter kvinner mot COVID-19-dødelighet. Det er fastslått at kvinner viser økte immunresponser mot virusinfeksjoner sammenlignet med menn, noe som i det minste delvis skyldes den genetiske fordelen med gendosering i X-koblede immunresponsgener. Ovariesteroider spiller imidlertid også en beskyttende rolle. I New York City, blant 5700 sykehusinnlagte pasienter, ble kvinnelig beskyttelse mot COVID-19-dødelighet observert i alle aldre, men var mer uttalt hos personer under 50 år (18 % dødelighet hos kvinner) sammenlignet med pasienter > 50 år. (40,5 % dødelighet hos kvinner), noe som tyder på at ovariesteroider er involvert i å redusere COVID-19-dødelighet hos kvinner før overgangsalderen. Videre avslørte analysen av elektroniske helsejournaler til over 68 000 COVID-19-pasienter at østrogenbehandling er assosiert med mer enn 50 % reduksjon i dødelighet. De viktigste kvinnelige steroidene, 17β-østradiol og progesteron, viser kraftige immunmodulerende og antiinflammatoriske virkninger via østrogen- og progesteronreseptorer uttrykt i alle immunceller, inkludert epitelceller, makrofager, dendrittiske celler, klynge av differensiering 4 (CD4+) og klynge av differensiering 8 (CD8+) lymfocytter og B-celler. Progesteron virker også delvis via glukokortikoidreseptoren. Sammen produserer østradiol og progesteron en tilstand av redusert medfødt immuncelleproduksjon av proinflammatoriske cytokiner, forbedrede T-cellers antiinflammatoriske responser og immuntoleranse, og forbedret B-cellemediert antistoffproduksjon. The National Institutes of Health (NIH) COVID-19 Treatment Guidelines Panel anbefaler bruk av deksametason 6 mg per dag i opptil 10 dager eller frem til sykehusutskrivning (det som kommer først) som standardbehandling (SOC) for behandling av sykehusinnlagt COVID -19 pasienter som trenger ekstra oksygen, men som ikke er mekanisk ventilert og for behandling av sykehuspasienter som er mekanisk ventilert. Remdesivir er SOC på Tulane for COVID-19-pasienter som trenger ekstra oksygen, men som ikke er mekanisk ventilert. Vi tror at hos innlagte COVID-19-pasienter vil en kort behandling med kombinasjonen østradiol og progesteron, administrert tidlig og som en forebygging i tillegg til SOC, forhindre eller dempe cytokinstormen samtidig som den øker antistoffproduksjonen og forhindrer alvorlige utfall, uten bivirkninger. . Derfor vil det gi steroid immunmodulering uten immunsuppresjon. Fordelen med å gjenbruke østradiol- og progesteronforbindelser er dybden av kunnskap om deres kliniske effekt og toksisitet som har akkumulert fra tiår med kliniske og grunnleggende studier. Østradiol og progesteron er allment tilgjengelig på sykehus, billig, kan produseres i skala og kan foreskrives umiddelbart.