Klassifisering, funksjonell stratifisering og biomarkører i ciliopati (CILLICORIRCM) (CILLICORIRCM)

Ciliopatier er en stor gruppe sjeldne og alvorlige genetiske sykdommer forårsaket av ciliær dysfunksjon, der nesten alle organer kan påvirkes. Til tross for at de er individuelt sjeldne, påvirker de kollektivt opptil én per 2000 mennesker. I løpet av de siste to tiårene har mer enn 90 gener blitt rapportert som muterte hos pasienter med ciliopati. De fleste proteiner kodet av disse genene spiller nøkkelroller i biogenesen eller funksjonen til cilia, der de definerer forskjellige funksjonelle underdomener. Genetiske analyser av ciliopatier avslørte en enorm klinisk variasjon og en bred genetisk heterogenitet som: 1) mutasjoner av det samme sykdomsfremkallende genet kan resultere i distinkte kliniske enheter, og omvendt, 2) mutasjoner i flere uavhengige gener kan føre til lignende kliniske egenskaper, antyder både fenotypiske og genetiske overlappinger. Omfanget og alvorlighetsgraden av organinvolvering kan delvis korreleres med arten eller plasseringen av mutasjonshendelsen, det celle/vevsspesifikke uttrykket og effekten av det muterte proteinet på cilia-dysfunksjon.

Nyrepåvirkning er en av de hyppigste manifestasjonene ved ciliopatier, og det fører til overdreven sykelighet og dødelighet. Dette inkluderer renal cystisk dysplasi (RCD), en nyreutviklingsdefekt og nefronoftise (NPHP), en kronisk tubulointerstitiell nefritis, begge lidelser som representerer hyppige årsaker til sluttstadium nyresykdom (ESRD) fra barndom til tidlig voksen alder. Dette gjør ESRD til et terminalt endepunkt for enten isolerte eller syndromiske ciliopatier, med hittil ingen tilgjengelig kurativ behandling av kronisk nyresykdom overhodet. Det eneste utholdelige alternativet er nyretransplantasjon. Siden gjennomsnittlig levetid for en fungerende nyretransplantasjon er ca. 10-15 år, er det presserende å identifisere terapeutiske løsninger som bremser utviklingen av CKD i ciliopatier, og forsinker eller unngår dialyse eller transplantasjon. I dag er diagnosen ciliopatier først basert på primære kliniske manifestasjoner, og deretter bekreftet ved genmutasjonsidentifikasjon. Selv hos pasienter med identifiserte kausative mutasjoner er det imidlertid umulig å forutsi alvorlighetsgraden av sykdommen, risikoen for utseende (hvis ikke tilstede ved diagnose), og/eller progresjonshastigheten av CKD. Derfor er et avgjørende spørsmål innen ciliopatier å kunne utføre tidlig oppdagelse av risikopasienter før utvikling av CKD samt å forutsi sykdomsprogresjonsrate.