Classificatie, functionele stratificatie en biomarkers bij ciliopathie (CILLICORIRCM) (CILLICORIRCM)

Ciliopathieën zijn een grote groep zeldzame en ernstige genetische ziekten veroorzaakt door ciliaire disfunctie, waarbij bijna alle organen kunnen worden aangetast. Ondanks dat ze individueel zeldzaam zijn, treffen ze gezamenlijk tot één op de 2000 mensen. In de afgelopen twee decennia zijn meer dan 90 genen gerapporteerd als gemuteerd bij ciliopathiepatiënten. De meeste eiwitten die door deze genen worden gecodeerd, spelen een sleutelrol in de biogenese of functie van cilia, waarin ze verschillende functionele subdomeinen definiëren. Genetische analyses van ciliopathieën onthulden een enorme klinische variabiliteit en een brede genetische heterogeniteit aangezien: 1) mutaties van hetzelfde ziekteverwekkende gen kunnen resulteren in verschillende klinische entiteiten en, omgekeerd, 2) mutaties in verschillende onafhankelijke genen kunnen leiden tot vergelijkbare klinische kenmerken, wat zowel fenotypische als genetische overlappingen impliceert. De mate en ernst van orgaanbetrokkenheid kan gedeeltelijk verband houden met de aard of locatie van de mutatiegebeurtenis, de cel-/weefselspecifieke expressie en het effect van het gemuteerde eiwit op cilia-disfunctie.

Betrokkenheid van de nieren is een van de meest voorkomende manifestaties van ciliopathieën en leidt tot overmatige morbiditeit en mortaliteit. Dit omvat renale cystische dysplasie (RCD), een nierontwikkelingsdefect, en nefronoftise (NPHP), een chronische tubulo-interstitiële nefritis, beide aandoeningen die frequente oorzaken zijn van terminale nierziekte (ESRD) tijdens de kindertijd tot de vroege volwassenheid. Dit maakt ESRD een terminaal eindpunt van geïsoleerde of syndromale ciliopathieën, met tot nu toe geen beschikbare curatieve behandeling van chronische nierziekte. De enige draaglijke optie is niertransplantatie. Aangezien de gemiddelde levensduur van een functionerende niertransplantatie ongeveer 10-15 jaar is, is het dringend nodig om therapeutische oplossingen te vinden die de progressie van CKD in ciliopathieën vertragen en dialyse of transplantatie vertragen of voorkomen. Tegenwoordig wordt de diagnose van ciliopathieën eerst gebaseerd op primaire klinische manifestaties en vervolgens bevestigd door identificatie van genmutaties. Zelfs bij patiënten met geïdentificeerde oorzakelijke mutaties is het echter onmogelijk om de ernst van de ziekte, het risico op optreden (indien niet aanwezig bij diagnose) en/of de snelheid van progressie van CKD te voorspellen. Een cruciale kwestie op het gebied van ciliopathieën is dus om in staat te zijn om risicopatiënten vroegtijdig te detecteren voordat ze CKD ontwikkelen en om de snelheid van de ziekteprogressie te voorspellen.