Klassificering, funktionell stratifiering och biomarkörer vid ciliopati (CILLICORIRCM) (CILLICORIRCM)

Ciliopatier är en stor grupp av sällsynta och allvarliga genetiska sjukdomar orsakade av ciliär dysfunktion, där nästan alla organ kan påverkas. Trots att de är individuellt sällsynta påverkar de kollektivt upp till en per 2000 personer. Under de senaste två decennierna har mer än 90 gener rapporterats som muterade hos patienter med ciliopati. De flesta proteiner som kodas av dessa gener spelar nyckelroller i biogenes eller funktion av cilia, där de definierar olika funktionella underdomäner. Genetiska analyser av ciliopatier avslöjade en stor klinisk variation och en bred genetisk heterogenitet som: 1) mutationer av samma sjukdomsorsakande gen kan resultera i distinkta kliniska enheter och, omvänt, 2) mutationer i flera oberoende gener kan leda till liknande kliniska egenskaper, vilket innebär både fenotypiska och genetiska överlappningar. Omfattningen och svårighetsgraden av organinblandning kan delvis korreleras med arten eller lokaliseringen av mutationshändelsen, det cell-/vävnadsspecifika uttrycket och effekten av det muterade proteinet på flimmerhårddysfunktion.

Njurpåverkan är en av de vanligaste manifestationerna vid ciliopatier, och den leder till överdriven sjuklighet och dödlighet. Detta inkluderar renal cystisk dysplasi (RCD), en njurutvecklingsdefekt och nefronoftis (NPHP), en kronisk tubulointerstitiell nefrit, båda störningar som representerar vanliga orsaker till njursjukdom i slutstadiet (ESRD) under barndomen till tidig vuxen ålder. Detta gör ESRD till en terminal endpoint för antingen isolerade eller syndromiska ciliopatier, med hittills ingen tillgänglig botande behandling av kronisk njursjukdom alls. Det enda uthärdliga alternativet är njurtransplantation. Eftersom den genomsnittliga livslängden för en fungerande njurtransplantation är cirka 10-15 år, är det angeläget att identifiera terapeutiska lösningar som bromsar utvecklingen av CKD vid ciliopatier och fördröjer eller undviker dialys eller transplantation. Idag baseras diagnosen ciliopati först på primära kliniska manifestationer och bekräftas sedan genom identifiering av genmutationer. Men även hos patienter med identifierade kausativa mutationer är det omöjligt att förutsäga svårighetsgraden av sjukdomen, risken för uppkomst (om den inte finns vid diagnos), och/eller graden av progression av CKD. En avgörande fråga inom ciliopatiområdet är således att kunna utföra tidig upptäckt av riskpatienter före utveckling av CKD samt att förutsäga sjukdomsprogressionshastighet.