Paclitaxel i.v. Pluss Cisplatin i.p for NACT hos pasienter med avansert eggstokkreft

1. BAKGRUNN OG INNLEDNING Epitelial ovariecancer (EOC) er den ledende dødsårsaken fra gynekologisk malignitet i den utviklede verden, med flertallet av kvinner som har stadium III/IV sykdom. De fleste pasienter med avansert stadium av kreft vil etter hvert oppleve tilbakefall og dø som følge av sykdommen. Derfor er mer effektive terapier nødvendig i behandlingen av denne aggressive kreften.

   Etter at resultatene fra Gynecologic Oncology Group-studien (GOG-152) (NCT00002568) publiserte etterforskerne, ble intervalldebulkingskirurgi ikke lenger anbefalt for pasienter der optimal cytoreduksjon ikke ble oppnådd til tross for en maksimal innsats ved primær debulking-kirurgi [1]. Bruken av neoadjuvant kjemoterapi (NACT) før et definitivt debulking-forsøk blir i økende grad brukt i avansert EOC basert på to RCT (EORTC55971 og CHORUS) som demonstrerte ikke-inferioritet og mye etterforskers perioperative sykelighet sammenlignet med primærkirurgi etter etterforskerne ved kjemoterapi[2,33 ]. Men hva som er det foretrukne kjemoterapiregimet for kvinner som skal få NACT er fortsatt et spørsmål[4].

   Bevis fra peritonealdialyselitteraturen tyder på at peritonealpermeabiliteten til en rekke hydrofile kreftmedisiner kan være betydelig mindre enn plasmaclearance. Farmakokinetiske beregninger indikerer at slike legemidler administrert i.p.(intraperitoneal kjemoterapi,i.p.) i store volumer forventes å opprettholde en betydelig større konsentrasjon i peritonealrommet enn i plasma. Tidligere studier har rapportert om den farmakologiske fordelen ved å levere cisplatin i.p., med en 20 ganger høyere konsentrasjon i i.p. plass sammenlignet med det målt i plasma etter i.v. administrasjon[5]. Denne konsentrasjonsforskjellen gir en potensielt utnyttbar biokjemisk fordel ved behandling av pasienter med antatt mikroskopisk gjenværende eggstokkreft begrenset til bukhulen [6]. I tillegg er i.p. terapi gir mulighet for kontinuerlig og langvarig eksponering av høye legemiddelkonsentrasjoner med mange etterforskeres maksimale plasmanivåer over tid[7].

   Tre randomiserte kliniske studier (RCT) og en metaanalyse hadde vist forbedret overlevelse for kvinner med stadium III EOC som fikk en kombinasjon av i.v. og i.p. kjemoterapi etter optimal primær debulking-kirurgi[8-10]. GOG 172 bekreftet en fortsatt fordel for kvinner som hadde mottatt den eksperimentelle armen[11]. OV21/PETROC påvist hos kvinner med stadium IIIC eller IVA EOC behandlet med NACT og optimal debulking kirurgi, i.p. karboplatinbasert kjemoterapi er etterforskerne som tolereres og assosieres med en forbedret PD9 (9 måneders progressiv sykdomsrate) sammenlignet med i.v. karboplatinbasert kjemoterapi. Men det er ingen RCT fokusert på rollen til i.p. i NACT[12].

   Fra retrospektive data i vår institusjon (ikke publisert ennå), sammenlignet med intravenøs paklitaksel pluss karboplatin, intravenøs paklitaksel pluss i.p. cisplatin viste at etterforskerne var mer effektive i NACT, og bivirkninger som kvalme og oppkast er akseptable og håndterbare, dessuten med mange etterforskers benmargsundertrykkelsesrate. For å bestemme rollen til i.p. cisplatin i NACT utviklet etterforskerne en RCT for å sammenligne optimale debulking-rater og progresjonsfri overlevelse (PFS) hos kvinner med stadium IIIc eller IV epitelialt ovariekarsinom etter behandling med NACT ved bruk av intravenøs paklitaksel pluss karboplatin og intravenøs paklitaksel pluss i.p. cisplatin.

2. MÅL MED FORSØKELSEN Å teste effekten av intravenøs paklitaksel pluss intraperitonealt cisplatin for neo-adjuvant kjemoterapi hos pasienter med avansert eggstokkreft

3. PRØVEDESIGN. Behandling: paklitaksel 135 mg/m2 i.v. og cisplatin 75 mg/m2 i.p. på dag 1

   Hovedkirurg:

   Bare seniorkirurger vil være alle etterforskere som har ansvaret for operasjonen. Hver seniorkirurg vil følge nøye retningslinjene for operasjon.

   Syklus av kjemoterapi:

   Kirurgi kan utføres etter 2-6 sykluser basert på den kliniske vurderingen av den gynekologiske onkologen. Seks sykluser med kjemoterapi vil gjennomføres etter operasjonen.

4. TERAPEUTISKE REGIMENTER Intervall debulking kirurgi bør utføres innen 6 forsøkstimer etter kurs 2-6 hos alle pasienter med respons eller stabil sykdom. Hvis denne fristen ikke overholdes, må pasienten ekskluderes fra denne protokollen. Følg etterforskerne ved 6 kurer med kjemoterapi innen 3 ettersøker etter operasjonen.

   Regimer: paklitaksel 135 mg/m2 i.v. og cisplatin 75 mg/m2 i.p. på dag 1

5. ENDPUNKT FOR DENNE STUDIEN Første trinn

Primært endepunkt:

Optimale debulkinghastigheter

• Optimal cytoreduksjon ble definert som største gjenværende tumorknute ikke større enn 1 cm i maksimal diameter ved fullføring av primæroperasjonen.

Sekundære endepunkter:

Volum av ascites Tumorstørrelse Varighet av kirurgi, blødning, sykehusinnleggelser Postoperativ komplikasjon (infeksjon, venøse komplikasjoner, sykehusinnleggelse etc.) AEs av kjemoterapi

* Kirurgiske prosedyrer for øvre del av magen etterforskerne definerte som splenektomi, pankreatektomi, galleblærereseksjon, leverreseksjon, diafragmatisk reseksjon.

Andre trinn Primært endepunkt Progresjonsfri overlevelse (PFS) Sekundære endepunkter Samlet overlevelse (OS)