Paklitaksel i.v. Plus cisplatyna ip do NACT u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika

1. TŁO I WPROWADZENIE Nabłonkowy rak jajnika (EOC) jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów ginekologicznych w krajach rozwiniętych, przy czym większość kobiet zgłasza się w III/IV stopniu zaawansowania choroby. Większość pacjentów z rakiem w zaawansowanym stadium ostatecznie doświadcza nawrotu i umiera w wyniku choroby. Dlatego potrzebne są skuteczniejsze terapie w leczeniu tego agresywnego nowotworu.

   Po opublikowaniu przez badaczy wyników badania Gynecologic Oncology Group (GOG-152) (NCT00002568) interwałowa operacja odciążająca nie była już zalecana u pacjentek, u których nie osiągnięto optymalnej cytoredukcji pomimo maksymalnego wysiłku podczas pierwotnej operacji odciążającej [1]. Zastosowanie chemioterapii neoadjuwantowej (NACT) przed próbą ostatecznego usunięcia masy jest coraz częściej stosowane w zaawansowanym EOC w oparciu o dwa RCT (EORTC55971 i CHORUS), które wykazały równoważność i dużą chorobowość okołooperacyjną badaczy w porównaniu z pierwotną operacją według badaczyd przez chemioterapię [2, 3 ]. Ale jaki jest preferowany schemat chemioterapii dla kobiet, które otrzymają NACT, wciąż pozostaje pytaniem [4].

   Dowody z literatury dotyczącej dializy otrzewnowej sugerują, że przepuszczalność otrzewnowa wielu hydrofilowych leków przeciwnowotworowych może być znacznie mniejsza niż klirens osoczowy. Obliczenia farmakokinetyczne wskazują, że takie leki podawane dootrzewnowo (chemioterapia dootrzewnowa, dootrzewnowo) w dużych objętościach powinny utrzymywać znacznie większe stężenie w przestrzeni otrzewnej niż w osoczu. Wcześniejsze badania donosiły o korzyściach farmakologicznych dostarczania cisplatyny dootrzewnowo, przy 20-krotnie wyższym stężeniu w ip. przestrzeń w porównaniu z wartością zmierzoną w osoczu po i.v. administracja[5]. Ta różnica stężeń oferuje potencjalnie możliwą do wykorzystania przewagę biochemiczną w leczeniu pacjentów z przypuszczalnym mikroskopowym resztkowym rakiem jajnika ograniczonym do jamy otrzewnej [6]. Ponadto ip. terapia pozwala na ciągłą i przedłużoną ekspozycję na wysokie stężenia leku z maksymalnymi stężeniami w osoczu wielu badaczy w czasie [7].

   Trzy randomizowane badania kliniczne (RCT) i metaanaliza wykazały poprawę przeżywalności kobiet z EOC w stadium III, które otrzymały kombinację i.v. i i.p. chemioterapii po optymalnym, pierwotnym zabiegu odciążającym [8-10]. GOG 172 potwierdził stałą korzyść dla kobiet, które otrzymały ramię eksperymentalne [11]. OV21/PETROC udowodniono u kobiet w stadium IIIC lub IVA EOC leczonych NACT i optymalną operacją odciążającą, i.p. chemioterapia oparta na karboplatynie jest tolerowana przez badaczy i wiąże się z poprawą PD9 (wskaźnik 9-miesięcznej progresji choroby) w porównaniu z i.v. chemioterapia oparta na karboplatynie. Ale nie ma RCT skupiającego się na roli i.p. w NACT[12].

   Z danych retrospektywnych w naszej instytucji (jeszcze nieopublikowanych), w porównaniu z dożylnym paklitakselem plus karboplatyną, dożylnym paklitakselem plus i.p. Badacze cisplatyny byli bardziej skuteczni w NACT, a działania niepożądane, takie jak nudności i wymioty, są akceptowalne i możliwe do kontrolowania, a ponadto wielu badaczy ma wskaźnik supresji szpiku kostnego. Aby określić rolę i.p. cisplatyny w NACT badacze zaprojektowali RCT w celu porównania optymalnych wskaźników zmniejszania masy i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) u kobiet z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium IIIc lub IV po leczeniu NACT przy użyciu dożylnego paklitakselu z karboplatyną i dożylnego paklitakselu z i.p. cisplatyna.

2. CELE BADANIA Zbadanie wpływu dożylnego paklitakselu i dootrzewnowej cisplatyny w chemioterapii neoadiuwantowej u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika

3. PROJEKT PRÓBNY. Leczenie: paklitaksel 135 mg/m2 i.v. i cisplatyna 75 mg/m2 i.p. w dniu 1

   Główny chirurg:

   Tylko starsi chirurdzy będą odpowiedzialni za operację. Każdy starszy chirurg będzie ściśle przestrzegał wytycznych dotyczących operacji.

   Cykl chemioterapii:

   Operację można przeprowadzić po 2-6 cyklach na podstawie oceny klinicznej lekarza onkologa ginekologa. Po operacji zostanie przeprowadzone sześć cykli chemioterapii.

4. SPOSOBY TERAPEUTYCZNE U wszystkich pacjentów z odpowiedzią na leczenie lub stabilizacją choroby należy przeprowadzić interwałową operację zmniejszającą objętość w ciągu 6 sekund badaczy po kursie 2-6. Jeśli ten termin nie zostanie dotrzymany, pacjent musi zostać wykluczony z tego protokołu. Badacze przestrzegali 6 kursów chemioterapii w ciągu 3 tygodni po operacji.

   Schematy: paklitaksel 135 mg/m2 i.v. i cisplatyna 75 mg/m2 i.p. w dniu 1

5. PUNKT KOŃCOWY TEGO BADANIA Etap pierwszy

Główny punkt końcowy:

Optymalne szybkości odciążania

• Optymalną cytoredukcję zdefiniowano jako największy resztkowy guzek nowotworowy o maksymalnej średnicy nie większej niż 1 cm po zakończeniu pierwotnej operacji.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Objętość wodobrzusza Wielkość guza Czas trwania operacji, krwotok, hospitalizacja Powikłania pooperacyjne (infekcja, powikłania żylne, hospitalizacja itp.) Działania niepożądane chemioterapii

*Procedury chirurgiczne w górnej części brzucha badacze zdefiniowali jako splenektomię, pankreatektomię, resekcję pęcherzyka żółciowego, resekcję wątroby, resekcję przepony.

Drugi etap Pierwszorzędowy punkt końcowy Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) Drugorzędowe punkty końcowe Całkowity czas przeżycia (OS)