Paclitaxel i.v. Plus cisplatine i.p voor NACT bij patiënten met gevorderde eierstokkanker

1. ACHTERGROND EN INLEIDING Epitheliale eierstokkanker (EOC) is de belangrijkste doodsoorzaak door gynaecologische maligniteiten in de ontwikkelde wereld, waarbij de meerderheid van de vrouwen zich presenteert met stadium III/IV. De meeste patiënten met kanker in een gevorderd stadium zullen uiteindelijk terugkeren en sterven als gevolg van de ziekte. Daarom zijn effectievere therapieën nodig bij de behandeling van deze agressieve kanker.

   Na de resultaten van de Gynecologic Oncology Group trial (GOG-152) (NCT00002568) die de onderzoekers opnieuw hebben gepubliceerd, werd interval debulking chirurgie niet langer aanbevolen voor patiënten bij wie optimale cytoreductie niet werd bereikt ondanks een maximale inspanning bij primaire debulking chirurgie[1]. Het gebruik van neoadjuvante chemotherapie (NACT) voorafgaand aan een definitieve debulking-poging wordt steeds vaker gebruikt in geavanceerde EOC op basis van twee RCT's (EORTC55971 en CHORUS) die non-inferioriteit aantoonden en de onderzoekers afkerig maakten van peri-operatieve morbiditeit in vergelijking met primaire chirurgie na chemotherapie[2, 3 ]. Maar wat het favoriete chemotherapieregime is voor vrouwen die NACT krijgen, is nog steeds een vraag[4].

   Bewijs uit de peritoneale dialyseliteratuur suggereert dat de peritoneale permeabiliteit van een aantal hydrofiele geneesmiddelen tegen kanker aanzienlijk minder kan zijn dan de plasmaklaring. Farmacokinetische berekeningen geven aan dat dergelijke geneesmiddelen die i.p. (intraperitoneale chemotherapie, i.p.) in grote volumes worden toegediend, naar verwachting een significant hogere concentratie in de peritoneale ruimte behouden dan in het plasma. Eerdere studies hebben melding gemaakt van het farmacologische voordeel van het toedienen van cisplatine i.p., met een 20 maal hogere concentratie in de i.p. ruimte vergeleken met die gemeten in plasma na i.v. administratie[5]. Dit concentratieverschil biedt een potentieel exploiteerbaar biochemisch voordeel bij de behandeling van patiënten met vermoedelijk microscopisch kleine resterende eierstokkanker die beperkt is tot de peritoneale holte [6]. Daarnaast i.p.v. therapie zorgt voor continue en langdurige blootstelling aan hoge medicijnconcentraties met veel de piekplasmaspiegels van de onderzoekers in de loop van de tijd [7].

   Drie gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) en een meta-analyse hadden een verbeterde overleving aangetoond voor vrouwen met stadium III EOC die een combinatie van i.v. en i.p. chemotherapie na optimale, primaire debulking-operatie[8-10]. GOG 172 bevestigde een blijvend voordeel voor vrouwen die de experimentele arm hadden gekregen[11]. OV21/PETROC bewezen bij vrouwen met stadium IIIC of IVA EOC behandeld met NACT en optimale debulking chirurgie, i.p. Chemotherapie op basis van carboplatine wordt door de onderzoekers goed verdragen en gaat gepaard met een verbeterde PD9 (progressief ziektecijfer na 9 maanden) in vergelijking met i.v. op carboplatine gebaseerde chemotherapie. Maar er is geen RCT gericht op de rol van i.p. in NACT[12].

   Uit de retrospectieve gegevens in onze instelling (nog niet gepubliceerd), vergeleken met intraveneuze paclitaxel plus carboplatine, intraveneuze paclitaxel plus i.p. cisplatine schoot de onderzoekersd effectiever in NACT, en bijwerkingen zoals misselijkheid en braken zijn acceptabel en beheersbaar, bovendien, ondanks de mate van beenmergsuppressie van de onderzoekers. Om de rol van i.p. cisplatine in NACT de onderzoekers ontwierpen een RCT om optimale debulking-percentages en progressievrije overleving (PFS) te vergelijken bij vrouwen met stadium IIIc of IV epitheliaal ovariumcarcinoom na behandeling met NACT met behulp van intraveneus paclitaxel plus carboplatine en intraveneus paclitaxel plus i.p. cisplatine.

2. DOELSTELLINGEN VAN DE PROEF Om het effect te testen van intraveneus paclitaxel plus intraperitoneaal cisplatine voor neo-adjuvante chemotherapie bij patiënten met gevorderde eierstokkanker

3. PROEF ONTWERP. Behandeling: paclitaxel 135 mg/m2 i.v. en cisplatine 75 mg/m2 i.p. op dag 1

   Hoofdchirurg:

   Alleen ervaren chirurgen mogen de verantwoordelijkheid voor de operatie dragen. Elke senior chirurg zal de richtlijn voor chirurgie nauwgezet volgen.

   Cyclus van chemotherapie:

   Chirurgie kan worden uitgevoerd na 2-6 cycli op basis van het klinische oordeel van de gynaecologische oncoloog. Na de operatie zullen zes cycli van chemotherapie worden uitgevoerd.

4. THERAPEUTISCHE REGIMEN Interval debulking chirurgie moet worden uitgevoerd binnen 6 weken na kuur 2-6 bij alle patiënten met respons of stabiele ziekte. Als deze tijdslimiet niet wordt gehaald, moet de patiënt worden uitgesloten van dit protocol. Volg de onderzoekersd door 6 kuren chemotherapie binnen 3 weken van de onderzoekers na de operatie.

   Regimes: paclitaxel 135 mg/m2 i.v. en cisplatine 75 mg/m2 i.p. op dag 1

5. EINDPUNT VAN DIT ONDERZOEK Eerste fase

Primair eindpunt:

Optimale debulkingpercentages

• Optimale cytoreductie werd gedefinieerd als de grootste resterende tumorknobbel met een maximale diameter van niet meer dan 1 cm aan het einde van de primaire operatie.

Secundaire eindpunten:

Volume van ascites Tumorgrootte Duur van operatie, bloeding, ziekenhuisopnames Postoperatieve complicaties (infectie, veneuze complicaties, ziekenhuisopname enz.) Bijwerkingen van chemotherapie

*Chirurgische ingrepen in de bovenbuik worden door de onderzoekers gedefinieerd als splenectomie, pancreastomie, resectie van de galblaas, resectie van de lever, resectie van het middenrif.

Tweede stadium Primair eindpunt Progressievrije overleving (PFS) Secundaire eindpunten Totale overleving (OS)