Paclitaxel e.v. Più cisplatino i.p per NACT in pazienti con carcinoma ovarico avanzato

1. BACKGROUND E INTRODUZIONE Il carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è la principale causa di morte per tumore maligno ginecologico nel mondo sviluppato con la maggior parte delle donne che presentano malattia in stadio III/IV. La maggior parte dei pazienti con cancro in stadio avanzato alla fine sperimenterà una recidiva e morirà a causa della malattia. Pertanto, sono necessarie terapie più efficaci nel trattamento di questo cancro aggressivo.

   Dopo i risultati dello studio Gynecologic Oncology Group (GOG-152) (NCT00002568) pubblicato dagli investigatori, la chirurgia di debulking a intervalli non era più raccomandata per i pazienti in cui la citoriduzione ottimale non era stata raggiunta nonostante uno sforzo massimo nella chirurgia di debulking primaria[1]. L'uso della chemioterapia neoadiuvante (NACT) prima di un tentativo definitivo di debulking è sempre più utilizzato nell'EOC avanzato sulla base di due RCT (EORTC55971 e CHORUS) che hanno dimostrato la non inferiorità e la morbilità perioperatoria dei ricercatori rispetto alla chirurgia primaria dopo la chemioterapia[2, 3 ]. Ma qual è il regime chemioterapico preferito per le donne che riceveranno NACT è ancora una domanda[4].

   L'evidenza dalla letteratura sulla dialisi peritoneale suggerisce che la permeabilità peritoneale di un certo numero di farmaci antitumorali idrofili può essere notevolmente inferiore alla clearance plasmatica. I calcoli di farmacocinetica indicano che tali farmaci somministrati i.p. (chemioterapia intraperitoneale, i.p.) in grandi volumi dovrebbero mantenere una concentrazione significativamente maggiore nello spazio peritoneale che nel plasma. Precedenti studi hanno riportato il vantaggio farmacologico della somministrazione di cisplatino i.p., con una concentrazione 20 volte più alta nella i.p. spazio rispetto a quello misurato nel plasma dopo i.v. amministrazione[5]. Questa differenza di concentrazione offre un vantaggio biochimico potenzialmente sfruttabile nel trattamento di pazienti con presunto carcinoma ovarico residuo microscopico confinato alla cavità peritoneale[6]. Inoltre, i.p. la terapia consente l'esposizione continua e prolungata di alte concentrazioni di farmaco con livelli plasmatici di picco molto bassi nel tempo[7].

   Tre studi clinici randomizzati (RCT) e una meta-analisi hanno dimostrato una migliore sopravvivenza per le donne con EOC in stadio III che hanno ricevuto una combinazione di e.v. e i.p. chemioterapia dopo un intervento di debulking primario ottimale[8-10]. GOG 172 ha confermato un beneficio continuo per le donne che avevano ricevuto il braccio sperimentale[11]. OV21/PETROC dimostrato in donne con stadio IIIC o IVA EOC trattate con NACT e chirurgia di debulking ottimale, i.p. La chemioterapia a base di carboplatino è tollerata dagli sperimentatori e si associa a un miglioramento del PD9 (tasso di malattia progressiva a 9 mesi) rispetto alla terapia i.v. chemioterapia a base di carboplatino. Ma non esiste alcun RCT incentrato sul ruolo di i.p. nel NACT[12].

   Dai dati retrospettivi nel nostro istituto (non ancora pubblicati), confrontati con paclitaxel per via endovenosa più carboplatino, paclitaxel per via endovenosa più i.p. l'iniezione di cisplatino è più efficace nella NACT e gli effetti collaterali come nausea e vomito sono accettabili e gestibili, inoltre, con un basso tasso di soppressione del midollo osseo. Per determinare il ruolo di i.p. cisplatino in NACT i ricercatori hanno progettato un RCT per confrontare i tassi di debulking ottimali e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle donne con carcinoma ovarico epiteliale in stadio IIIc o IV dopo il trattamento con NACT utilizzando paclitaxel per via endovenosa più carboplatino e paclitaxel per via endovenosa più i.p. cisplatino.

2. OBIETTIVI DELLO STUDIO Testare l'effetto di paclitaxel per via endovenosa più cisplatino intraperitoneale per la chemioterapia neo-adiuvante in pazienti con carcinoma ovarico avanzato

3. PROGETTAZIONE DI PROVA. Trattamento: paclitaxel 135 mg/m2 i.v. e cisplatino 75 mg/m2 i.p. il giorno 1

   Chirurgo principale:

   Solo i chirurghi senior saranno autorizzati dagli investigatori ad avere la responsabilità dell'intervento chirurgico. Ogni chirurgo senior seguirà attentamente le linee guida per la chirurgia.

   Ciclo di chemioterapia:

   La chirurgia può essere eseguita dopo 2-6 cicli in base al giudizio clinico del ginecologo oncologo. Dopo l'intervento chirurgico verranno condotti sei cicli di chemioterapia.

4. REGIMI TERAPEUTICI La chirurgia di debulking a intervalli deve essere eseguita entro 6 settimane dall'investigatore dopo il corso 2-6 in tutti i pazienti con risposta o malattia stabile. Se questo limite di tempo non viene rispettato, il paziente deve essere escluso da questo protocollo. Seguire gli investigatori con 6 cicli di chemioterapia entro 3 anni dopo l'intervento chirurgico.

   Regimi: paclitaxel 135 mg/m2 i.v. e cisplatino 75 mg/m2 i.p. il giorno 1

5. ENDPOINT DI QUESTO STUDIO Prima fase

Punto finale primario:

Tassi di debulking ottimali

• La citoriduzione ottimale è stata definita come il più grande nodulo tumorale residuo non superiore a 1 cm di diametro massimo al completamento dell'operazione primaria.

Punti finali secondari:

Volume dell'ascite Dimensioni del tumore Durata dell'intervento chirurgico, emorragia, ricoveri Complicanza postoperatoria (infezione, complicanze venose, ricovero ecc.) Eventi avversi della chemioterapia

*Procedure chirurgiche dell'addome superiore definite dagli investigatori come splenectomia, pancreatectomia, resezione della cistifellea, resezione epatica, resezione diaframmatica.

Secondo stadio Endpoint primario Sopravvivenza libera da progressione (PFS) Endpoint secondari Sopravvivenza globale (OS)