Paclitaxel i.v. Plus Cisplatin i.p. für NACT bei Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs

1. HINTERGRUND UND EINFÜHRUNG Epithelischer Eierstockkrebs (EOC) ist die häufigste Todesursache aufgrund gynäkologischer Malignome in der entwickelten Welt, wobei die Mehrheit der Frauen im Stadium III/IV auftritt. Bei den meisten Patienten mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium kommt es irgendwann zu einem Rückfall und sie sterben an den Folgen der Krankheit. Daher sind wirksamere Therapien zur Behandlung dieses aggressiven Krebses erforderlich.

   Nachdem die Ergebnisse der Gynecologic Oncology Group-Studie (GOG-152) (NCT00002568) von den Forschern veröffentlicht wurden, wurde eine Intervall-Debulking-Operation nicht mehr für Patienten empfohlen, bei denen trotz maximaler Anstrengungen bei der primären Debulking-Operation keine optimale Zytoreduktion erreicht wurde[1]. Der Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) vor einem definitiven Debulking-Versuch wird zunehmend bei fortgeschrittenem EOC eingesetzt, basierend auf zwei RCTs (EORTC55971 und CHORUS), die eine Nichtunterlegenheit und eine geringere perioperative Morbidität der Forscher im Vergleich zu einer primären Operation nach einer Chemotherapie zeigten[2, 3 ]. Doch welches das bevorzugte Chemotherapie-Regime für Frauen ist, die NACT erhalten, ist immer noch eine Frage[4].

   Hinweise aus der Literatur zur Peritonealdialyse deuten darauf hin, dass die Peritonealpermeabilität einer Reihe hydrophiler Krebsmedikamente möglicherweise erheblich geringer ist als die Plasmaclearance. Pharmakokinetische Berechnungen deuten darauf hin, dass solche Medikamente, die i.p. (intraperitoneale Chemotherapie, i.p.) in großen Mengen verabreicht werden, voraussichtlich eine deutlich höhere Konzentration im Peritonealraum aufrechterhalten als im Plasma. Frühere Studien haben über den pharmakologischen Vorteil der i.p.-Verabreichung von Cisplatin mit einer 20-fach höheren Konzentration im i.p. berichtet. Raum im Vergleich zu dem, der im Plasma nach i.v. gemessen wurde. Verwaltung[5]. Dieser Konzentrationsunterschied bietet einen potenziell nutzbaren biochemischen Vorteil bei der Behandlung von Patienten mit vermutlich mikroskopisch kleinem, auf die Bauchhöhle beschränktem Eierstockkrebs[6]. Darüber hinaus i.p. Die Therapie ermöglicht eine kontinuierliche und längere Exposition hoher Arzneimittelkonzentrationen mit den höchsten Plasmaspiegeln der Forscher im Laufe der Zeit[7].

   Drei randomisierte klinische Studien (RCTs) und eine Metaanalyse hatten eine verbesserte Überlebensrate für Frauen mit EOC im Stadium III gezeigt, die eine Kombination aus i.v. und i.p. Chemotherapie nach optimaler, primärer Debulking-Operation[8-10]. GOG 172 bestätigte einen anhaltenden Nutzen für Frauen, die den experimentellen Arm erhalten hatten[11]. OV21/PETROC erwies sich bei Frauen mit EOC im Stadium IIIC oder IVA, die mit NACT und einer optimalen Debulking-Operation behandelt wurden, i.p. Eine auf Carboplatin basierende Chemotherapie wird von den Forschern toleriert und ist im Vergleich zu i.v. mit einer verbesserten PD9 (9-Monats-Progressionsrate) verbunden. Chemotherapie auf Carboplatin-Basis. Es gibt jedoch kein RCT, das sich auf die Rolle von i.p. konzentriert. in NACT[12].

   Aus den retrospektiven Daten unserer Einrichtung (noch nicht veröffentlicht) im Vergleich mit intravenösem Paclitaxel plus Carboplatin, intravenösem Paclitaxel plus i.p. Cisplatin war den Forschern zufolge bei NACT wirksamer, und Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen waren akzeptabel und beherrschbar, außerdem lag die Knochenmarkssuppressionsrate der Forscher niedriger. Um die Rolle von i.p. zu bestimmen Cisplatin in NACT Die Forscher entwarfen eine RCT, um optimale Debulking-Raten und progressionsfreies Überleben (PFS) bei Frauen mit epithelialem Ovarialkarzinom im Stadium IIIc oder IV nach Behandlung mit NACT unter Verwendung von intravenösem Paclitaxel plus Carboplatin und intravenösem Paclitaxel plus i.p. zu vergleichen. Cisplatin.

2. ZIELE DES VERSUCHS: Testen der Wirkung von intravenösem Paclitaxel plus intraperitonealem Cisplatin für die neoadjuvante Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs

3. TESTDESIGN. Behandlung: Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. und Cisplatin 75 mg/m2 i.p. am 1. Tag

   Chefchirurg:

   Nur leitende Chirurgen erhalten die Verantwortung für die Operation. Jeder leitende Chirurg wird die Richtlinien für die Operation sorgfältig befolgen.

   Zyklus der Chemotherapie:

   Je nach klinischer Einschätzung des gynäkologischen Onkologen kann die Operation nach 2–6 Zyklen durchgeführt werden. Nach der Operation werden sechs Zyklen Chemotherapie durchgeführt.

4. THERAPEUTISCHE REGIMEN Eine Intervall-Debulking-Operation sollte innerhalb von 6 Wochen nach Kurs 2–6 bei allen Patienten mit Ansprechen oder stabiler Erkrankung durchgeführt werden. Wird diese Frist nicht eingehalten, muss der Patient von diesem Protokoll ausgeschlossen werden. Befolgen Sie innerhalb von 3 Wochen nach der Operation 6 Chemotherapiezyklen.

   Therapien: Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. und Cisplatin 75 mg/m2 i.p. am 1. Tag

5. ENDPUNKT DIESER STUDIE Erste Stufe

Primärer Endpunkt:

Optimale Debulking-Raten

• Eine optimale Zytoreduktion wurde als größter verbleibender Tumorknoten mit einem maximalen Durchmesser von nicht mehr als 1 cm nach Abschluss der Primäroperation definiert.

Sekundäre Endpunkte:

Volumen des Aszites Tumorgröße Dauer der Operation, Blutung, Krankenhausaufenthalte Postoperative Komplikation (Infektion, venöse Komplikationen, Krankenhausaufenthalt usw.) UEs der Chemotherapie

*Oberbauchchirurgische Eingriffe werden von den Prüfärzten als Splenektomie, Pankreatektomie, Gallenblasenresektion, Leberresektion und Zwerchfellresektion definiert.

Zweite Stufe Primärer Endpunkt Progressionsfreies Überleben (PFS) Sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben (OS)