Paklitaxel i.v. Plus Cisplatin i.p för NACT hos patienter med avancerad äggstockscancer

1. BAKGRUND OCH INTRODUKTION Epitelial ovariecancer (EOC) är den vanligaste dödsorsaken till följd av gynekologisk malignitet i den utvecklade världen, där majoriteten av kvinnorna lider av sjukdom i stadium III/IV. De flesta patienter med cancer i framskridet stadium kommer så småningom att uppleva återfall och dö till följd av sjukdomen. Därför behövs mer effektiva terapier vid behandlingen av denna aggressiva cancer.

   Efter resultaten från Gynecologic Oncology Group-studien (GOG-152) (NCT00002568) som utredarna publicerade, rekommenderades inte längre intervalldebulkingskirurgi för patienter där optimal cytoreduktion inte uppnåddes trots en maximal ansträngning vid primär debulkingkirurgi[1]. Användningen av neoadjuvant kemoterapi (NACT) före ett definitivt debulkingförsök används i allt högre grad i avancerad EOC baserad på två RCT (EORTC55971 och CHORUS) som visade på non-inferiority och ohygglig utredares perioperativa sjuklighet jämfört med primär kirurgi efter utredarna med kemoterapi[2,3 ]. Men vad är den föredragna kemoterapiregimen för kvinnor som kommer att få NACT är fortfarande en fråga[4].

   Bevis från peritonealdialyslitteraturen tyder på att peritonealpermeabiliteten för ett antal hydrofila anticancerläkemedel kan vara betydligt mindre än plasmaclearance. Farmakokinetiska beräkningar indikerar att sådana läkemedel som administreras i.p. (intraperitoneal kemoterapi, i.p.) i stora volymer förväntas bibehålla en signifikant högre koncentration i peritonealutrymmet än i plasma. Tidigare studier har rapporterat om den farmakologiska fördelen med att tillföra cisplatin i.p., med en 20 gånger högre koncentration i i.p. utrymme jämfört med det som uppmätts i plasma efter i.v. administration[5]. Denna koncentrationsskillnad erbjuder en potentiellt exploateringsbar biokemisk fördel vid behandling av patienter med förmodad mikroskopisk kvarvarande äggstockscancer begränsad till bukhålan[6]. Dessutom har i.p. terapi möjliggör kontinuerlig och långvarig exponering av höga läkemedelskoncentrationer med många utredares toppplasmanivåer över tid[7].

   Tre randomiserade kliniska prövningar (RCT) och en metaanalys hade visat förbättrad överlevnad för kvinnor med stadium III EOC som fick en kombination av i.v. och i.p. kemoterapi efter optimal, primär debulking operation[8-10]. GOG 172 bekräftade en fortsatt fördel för kvinnor som hade fått den experimentella armen[11]. OV21/PETROC bevisad hos kvinnor med stadium IIIC eller IVA EOC behandlade med NACT och optimal debulking kirurgi, i.p. karboplatinbaserad kemoterapi är utredarna som tolereras och associeras med en förbättrad PD9 (9 månaders progressiv sjukdomsfrekvens) jämfört med i.v. karboplatinbaserad kemoterapi. Men det finns ingen RCT fokuserad på rollen som i.p. i NACT[12].

   Från retrospektiva data i vår institution (ej publicerade ännu), jämfört med intravenöst paklitaxel plus karboplatin, intravenöst paklitaxel plus i.p. cisplatin visade att utredarna var mer effektivt i NACT, och biverkningar som illamående och kräkningar är acceptabla och hanterbara, dessutom med många utredares benmärgsdämpning. För att bestämma rollen för i.p. cisplatin i NACT utformade utredarna en RCT för att jämföra optimala debulkingshastigheter och progressionsfri överlevnad (PFS) hos kvinnor med epitelial ovariekarcinom i stadium IIIc eller IV efter att ha behandlats med NACT med intravenöst paklitaxel plus karboplatin och intravenöst paklitaxel plus i.p. cisplatin.

2. FÖRSÖKNAS MÅL Att testa effekten av intravenöst paklitaxel plus intraperitonealt cisplatin för neo-adjuvant kemoterapi hos patienter med avancerad äggstockscancer

3. PROVDESIGN. Behandling: paklitaxel 135 mg/m2 i.v. och cisplatin 75 mg/m2 i.p. på dag 1

   Huvudkirurg:

   Endast seniora kirurger kommer att vara alla utredare som har ansvaret för operationen. Varje senior kirurg följer noggrant riktlinjerna för operation.

   Cykel av kemoterapi:

   Kirurgi kan utföras efter 2-6 cykler baserat på den kliniska bedömningen av den gynekologiska onkologen. Sex cykler av kemoterapi kommer att genomföras efter operationen.

4. TERAPEUTISKA REGIMENS Intervall-debulkingskirurgi bör utföras inom 6 forskare efter kurs 2-6 hos alla patienter med respons eller stabil sjukdom. Om denna tidsfrist inte uppfylls måste patienten uteslutas från detta protokoll. Följ utredarna genom 6 kurer av kemoterapi inom 3 utredarnas sökning efter operationen.

   Regimer: paklitaxel 135 mg/m2 i.v. och cisplatin 75 mg/m2 i.p. på dag 1

5. SLUTPUNKT FÖR DENNA STUDIE Första steget

Primär slutpunkt:

Optimala debulkingshastigheter

• Optimal cytoreduktion definierades som den största kvarvarande tumörknölen som inte var större än 1 cm i maximal diameter vid slutförandet av den primära operationen.

Sekundära slutpunkter:

Volym ascites Tumörstorlek Operationens varaktighet, blödning, sjukhusinläggningar Postoperativ komplikation (infektion, venösa komplikationer, sjukhusvistelse etc.) Biverkningar av kemoterapi

* Kirurgiska ingrepp i övre delen av buken har utredarna definierat som splenektomi, pankreatektomi, gallblåsresektion, leverresektion, diafragmatisk resektion.

Andra steget Primär slutpunkt Progressionsfri överlevnad (PFS) Sekundära slutpunkter Total överlevnad (OS)