Paklitaxel i.v. Plus cisplatina i.p. pro NACT u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků

1. POZADÍ A ÚVOD Epiteliální ovariální karcinom (EOC) je hlavní příčinou úmrtí na gynekologické malignity v rozvinutém světě, přičemž většina žen má onemocnění stadia III/IV. Většina pacientů s rakovinou v pokročilém stadiu nakonec zažije recidivu a zemře na následky onemocnění. Proto jsou při léčbě této agresivní rakoviny zapotřebí účinnější terapie.

   Po zveřejnění výsledků studie Gynecologic Oncology Group (GOG-152) (NCT00002568), kterou vyšetřovatelé zveřejnili, již nebyla intervalová debulkingová operace doporučována u pacientek, u kterých nebylo dosaženo optimální cytoredukce i přes maximální úsilí o primární debulkingovou operaci[1]. Použití neoadjuvantní chemoterapie (NACT) před definitivním pokusem o odstranění objemů se stále častěji používá u pokročilé EOC na základě dvou RCT (EORTC55971 a CHORUS), které prokázaly non-inferioritu a mnohostrannou perioperační morbiditu ve srovnání s primární operací po chemoterapii[2, 3 ]. Jaký je však preferovaný režim chemoterapie u žen, které budou dostávat NACT, je stále otázkou[4].

   Důkazy z literatury o peritoneální dialýze naznačují, že peritoneální permeabilita řady hydrofilních protirakovinných léčiv může být podstatně nižší než plazmatická clearance. Farmakokinetické výpočty naznačují, že se očekává, že takové léky podávané i.p. (intraperitoneální chemoterapie, i.p.) ve velkých objemech udrží významně vyšší koncentraci v peritoneálním prostoru než v plazmě. Předchozí studie uváděly farmakologickou výhodu podávání cisplatiny i.p. s 20krát vyšší koncentrací v i.p. prostor ve srovnání s naměřeným v plazmě po i.v. administrativa[5]. Tento koncentrační rozdíl nabízí potenciálně využitelnou biochemickou výhodu v léčbě pacientek s předpokládaným mikroskopickým reziduálním ovariálním karcinomem omezeným na peritoneální dutinu[6]. Navíc i.p. terapie umožňuje kontinuální a prodlouženou expozici vysokým koncentracím léčiva s maximálními plazmatickými hladinami v průběhu času[7].

   Tři randomizované klinické studie (RCT) a metaanalýza prokázaly zlepšené přežití u žen ve stádiu III EOC, které dostávaly kombinaci i.v. a i.p. chemoterapie po optimální primární operaci debulkingu [8–10]. GOG 172 potvrdil pokračující přínos pro ženy, které dostaly experimentální rameno[11]. OV21/PETROC prokázána u žen ve stádiu IIIC nebo IVA EOC léčených NACT a optimální debulking chirurgií, i.p. Chemoterapie na bázi karboplatiny je zkoušejícími tolerována a je spojena se zlepšenou PD9 (9měsíční progresivní míra onemocnění) ve srovnání s i.v. chemoterapie na bázi karboplatiny. Ale neexistuje žádná RCT zaměřená na roli i.p. v NACT[12].

   Z retrospektivních údajů v naší instituci (zatím nezveřejněných) ve srovnání s intravenózním paklitaxelem plus karboplatinou, intravenózním paklitaxelem plus i.p. Injekce cisplatiny jsou v NACT účinnější a vedlejší účinky, jako je nauzea a zvracení, jsou přijatelné a zvládnutelné, navíc s mírou suprese kostní dřeně. Pro určení role i.p. cisplatina v NACT výzkumníci navrhli RCT pro porovnání optimální míry debulkingu a přežití bez progrese (PFS) u žen se stádiem IIIc nebo IV epiteliálního ovariálního karcinomu po léčbě NACT s použitím intravenózního paklitaxelu plus karboplatiny a intravenózního paklitaxelu plus i.p. cisplatina.

2. CÍLE ZKOUŠKY Testovat účinek intravenózního paklitaxelu plus intraperitoneální cisplatiny pro neoadjuvantní chemoterapii u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků

3. ZKUŠEBNÍ DESIGN. Léčba: paklitaxel 135 mg/m2 i.v. a cisplatina 75 mg/m2 i.p. v den 1

   Hlavní chirurg:

   Pouze starší chirurgové budou mít odpovědnost za operaci. Každý starší chirurg bude pečlivě dodržovat pokyny pro operaci.

   Cyklus chemoterapie:

   Operace může být provedena po 2-6 cyklech na základě klinického úsudku gynekologa-onkologa. Po operaci bude provedeno šest cyklů chemoterapie.

4. LÉČEBNÉ REŽIMY Intervalová debulkingová operace by měla být provedena do 6 zkoušejících po cyklu 2-6 u všech pacientů s odpovědí nebo stabilním onemocněním. Pokud tento časový limit není dodržen, pacient musí být z tohoto protokolu vyloučen. Následujte vyšetřovatele 6 cyklů chemoterapie během 3 vyšetřovatelů po operaci.

   Režimy: paklitaxel 135 mg/m2 i.v. a cisplatina 75 mg/m2 i.p. v den 1

5. CÍL TÉTO STUDIE První fáze

Primární koncový bod:

Optimální míry debuldingu

• Optimální cytoredukce byla definována jako největší reziduální nádorový uzel ne větší než 1 cm v maximálním průměru po dokončení primární operace.

Sekundární koncové body:

Objem ascitu Velikost nádoru Délka operace, krvácení, hospitalizace Pooperační komplikace (infekce, žilní komplikace, hospitalizace atd.) NÚ chemoterapie

*Operační výkony v horní části břicha, které vyšetřovatelé definují jako splenektomie, pankreatektomie, resekce žlučníku, resekce jater, resekce bránice.

Druhá fáze Primární cílový bod přežití bez progrese (PFS) Sekundární cílové body Celkové přežití (OS)