Paclitaxel i.v. Plus Cisplatin i.p til NACT hos patienter med avanceret ovariecancer

1. BAGGRUND OG INTRODUKTION Epitelial ovariecancer (EOC) er den førende dødsårsag som følge af gynækologisk malignitet i den udviklede verden, hvor størstedelen af ​​kvinder har stadium III/IV sygdom. De fleste patienter med kræft i fremskreden stadium vil i sidste ende opleve tilbagefald og dø som følge af sygdommen. Derfor er der behov for mere effektive terapier i behandlingen af ​​denne aggressive cancer.

   Efter resultaterne af forsøget med Gynecologic Oncology Group (GOG-152) (NCT00002568), blev efterforskerne offentliggjort, blev interval-debulking-kirurgi ikke længere anbefalet til patienter, hvor optimal cytoreduktion ikke blev opnået på trods af en maksimal indsats ved primær debulking-kirurgi[1]. Anvendelsen af ​​neoadjuverende kemoterapi (NACT) før et endeligt debulking-forsøg bruges i stigende grad i avanceret EOC baseret på to RCT'er (EORTC55971 og CHORUS), som viste non-inferioritet og meget perioperativ morbiditet fra efterforskerne sammenlignet med primær kirurgi efter efterforskerne ved kemoterapi[2,3 ]. Men hvad er det foretrukne kemoterapiregime for kvinder, der vil modtage NACT, er stadig et spørgsmål[4].

   Beviser fra peritonealdialyselitteraturen tyder på, at peritonealpermeabiliteten af ​​en række hydrofile anticancerlægemidler kan være betydeligt mindre end plasmaclearance. Farmakokinetiske beregninger indikerer, at sådanne lægemidler administreret i.p.(intraperitoneal kemoterapi,i.p.) i store volumener forventes at opretholde en signifikant større koncentration i det peritoneale rum end i plasmaet. Tidligere undersøgelser har rapporteret om den farmakologiske fordel ved at levere cisplatin i.p. med en 20 gange højere koncentration i i.p. rum sammenlignet med det målt i plasma efter i.v. administration[5]. Denne koncentrationsforskel giver en potentielt udnyttelig biokemisk fordel i behandlingen af ​​patienter med formodet mikroskopisk resterende ovariecancer begrænset til peritonealhulen[6]. Derudover er i.p. terapi giver mulighed for kontinuerlig og langvarig eksponering af høje lægemiddelkoncentrationer med mange forskeres maksimale plasmaniveauer over tid[7].

   Tre randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) og en meta-analyse havde vist forbedret overlevelse for kvinder med stadium III EOC, som modtog en kombination af i.v. og i.p. kemoterapi efter optimal primær debulking-kirurgi[8-10]. GOG 172 bekræftede en fortsat fordel for kvinder, der havde modtaget den eksperimentelle arm[11]. OV21/PETROC bevist hos kvinder med stadium IIIC eller IVA EOC behandlet med NACT og optimal debulking kirurgi, i.p. carboplatin-baseret kemoterapi er efterforskerne, der tolereres og er forbundet med en forbedret PD9 (9 måneders progressiv sygdomsrate) sammenlignet med i.v. carboplatin-baseret kemoterapi. Men der er ingen RCT fokuseret på rollen som i.p. i NACT[12].

   Fra de retrospektive data i vores institution (endnu ikke offentliggjort), sammenlignet med intravenøs paclitaxel plus carboplatin, intravenøs paclitaxel plus i.p. cisplatin viste, at efterforskerne var mere effektive i NACT, og bivirkninger som kvalme og opkastning er desuden acceptable og håndterbare med mange forskeres knoglemarvssuppressionsrate. For at bestemme rollen for i.p. cisplatin i NACT udformede efterforskerne en RCT til at sammenligne optimale debulking-rater og progressionsfri overlevelse (PFS) hos kvinder med stadium IIIc eller IV epitelialt ovariecarcinom efter behandling med NACT med intravenøs paclitaxel plus carboplatin og intravenøs paclitaxel plus i.p. cisplatin.

2. FORSØGETS FORMÅL At teste virkningen af ​​intravenøs paclitaxel plus intraperitoneal cisplatin til neo-adjuverende kemoterapi hos patienter med fremskreden ovariecancer

3. PRØVEDESIGN. Behandling: paclitaxel 135 mg/m2 i.v. og cisplatin 75 mg/m2 i.p. på dag 1

   Overlæge:

   Kun seniorkirurger vil være alle efterforskere, der har ansvaret for operationen. Hver seniorkirurg vil nøje følge retningslinjerne for operation.

   Cyklus af kemoterapi:

   Kirurgi kan udføres efter 2-6 cyklusser baseret på den kliniske vurdering fra den gynækologiske onkolog. Seks cyklusser med kemoterapi vil blive udført efter operationen.

4. TERAPEUTISKE REGIMENTER Interval-debulking-kirurgi bør udføres inden for 6 forsøgspersonernes forsøg efter kursus 2-6 hos alle patienter med respons eller stabil sygdom. Hvis denne tidsfrist ikke overholdes, skal patienten udelukkes fra denne protokol. Follothe investigatorsd ved 6 kurser af kemoterapi inden for 3 investigatorsseks efter operationen.

   Kurser: paclitaxel 135 mg/m2 i.v. og cisplatin 75 mg/m2 i.p. på dag 1

5. ENDPUNKT FOR DENNE STUDIE Første fase

Primært slutpunkt:

Optimale debulking-rater

• Optimal cytoreduktion blev defineret som største resterende tumorknude ikke større end 1 cm i maksimal diameter ved afslutningen af ​​den primære operation.

Sekundære slutpunkter:

Volumen af ​​ascites Tumorstørrelse Varighed af operation, blødning, indlæggelser Postoperativ komplikation (infektion, venøse komplikationer, hospitalsindlæggelse osv.) Bivirkninger af kemoterapi

* Kirurgiske procedurer for øvre del af maven er defineret som splenektomi, pancreatektomi, galdeblæreresektion, leverresektion, diafragmatisk resektion.

Anden fase Primært slutpunkt Progressionsfri overlevelse (PFS) Sekundære slutpunkter Samlet overlevelse (OS)