Paclitaxel i.v. Plus cisplatine i.p pour NACT chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé

1. CONTEXTE ET INTRODUCTION Le cancer épithélial de l'ovaire (COE) est la principale cause de décès par cancer gynécologique dans le monde développé, la majorité des femmes présentant une maladie de stade III/IV. La plupart des patients atteints d'un cancer à un stade avancé connaîtront éventuellement une récidive et décéderont des suites de la maladie. Par conséquent, des thérapies plus efficaces sont nécessaires dans le traitement de ce cancer agressif.

   Après la publication des résultats de l'essai Gynecologic Oncology Group (GOG-152) (NCT00002568), la chirurgie de réduction volumique à intervalles n'était plus recommandée pour les patientes chez lesquelles une cytoréduction optimale n'était pas obtenue malgré un effort maximal lors de la chirurgie de réduction primaire [1]. L'utilisation de la chimiothérapie néoadjuvante (NACT) avant une tentative de réduction définitive est de plus en plus utilisée dans les COU avancés sur la base de deux ECR (EORTC55971 et CHORUS) qui ont démontré la non-infériorité et la morbidité périopératoire des investigateurs par rapport à la chirurgie primaire suivie par la chimiothérapie[2, 3 ]. Mais quel est le régime de chimiothérapie préféré pour les femmes qui recevront NACT est encore une question [4].

   Les preuves issues de la littérature sur la dialyse péritonéale suggèrent que la perméabilité péritonéale d'un certain nombre de médicaments anticancéreux hydrophiles peut être considérablement inférieure à la clairance plasmatique. Les calculs pharmacocinétiques indiquent que de tels médicaments administrés par voie i.p. (chimiothérapie intrapéritonéale, i.p.) dans de grands volumes devraient maintenir une concentration significativement plus élevée dans l'espace péritonéal que dans le plasma. Des études antérieures ont rapporté l'avantage pharmacologique de l'administration i.p. de cisplatine, avec une concentration 20 fois plus élevée dans l'i.p. espace par rapport à celui mesuré dans le plasma après i.v. administrative[5]. Cette différence de concentration offre un avantage biochimique potentiellement exploitable dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer résiduel présumé microscopique de l'ovaire confiné à la cavité péritonéale [6]. De plus, i.p. la thérapie permet une exposition continue et prolongée à des concentrations élevées de médicament avec des concentrations plasmatiques maximales différentes des investigateurs au fil du temps [7].

   Trois essais cliniques randomisés (ECR) et une méta-analyse ont démontré une amélioration de la survie des femmes atteintes d'un COE de stade III qui ont reçu une combinaison d'i.v. et i.p. chimiothérapie après une chirurgie de réduction primaire optimale [8-10]. GOG 172 a confirmé un bénéfice continu pour les femmes ayant reçu le bras expérimental [11]. OV21/PETROC prouvé chez les femmes avec un COE de stade IIIC ou IVA traitées par NACT et une chirurgie de réduction volumineuse optimale, i.p. La chimiothérapie à base de carboplatine est tolérée par les investigateurs et associée à une amélioration de la PD9 (taux de progression de la maladie sur 9 mois) par rapport à la chimiothérapie i.v. chimiothérapie à base de carboplatine. Mais il n'y a pas d'ECR axé sur le rôle de l'i.p. dans NACT[12].

   D'après les données rétrospectives de notre établissement (non encore publiées), comparées au paclitaxel intraveineux plus carboplatine, au paclitaxel intraveineux plus i.p. Le cisplatine a été plus efficace dans la NACT, et les effets secondaires comme les nausées et les vomissements sont acceptables et gérables, de plus, avec un faible taux de suppression de la moelle osseuse des investigateurs. Pour déterminer le rôle de l'i.p. cisplatine dans la NACT, les investigateurs ont conçu un ECR pour comparer les taux optimaux de réduction volumique et la survie sans progression (SSP) chez les femmes atteintes d'un carcinome épithélial de l'ovaire de stade IIIc ou IV après avoir été traitées avec la NACT en utilisant du paclitaxel intraveineux plus carboplatine et du paclitaxel intraveineux plus i.p. cisplatine.

2. OBJECTIFS DE L'ESSAI Tester l'effet du paclitaxel intraveineux plus cisplatine intrapéritonéal pour la chimiothérapie néo-adjuvante chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé

3. CONCEPTION D'ESSAI. Traitement : paclitaxel 135 mg/m2 i.v. et cisplatine 75 mg/m2 i.p. le jour 1

   Chirurgien principal :

   Seuls les chirurgiens seniors seront habilités à assumer la responsabilité de la chirurgie. Chaque chirurgien senior suivra attentivement les directives pour la chirurgie.

   Cycle de chimiothérapie :

   La chirurgie peut être effectuée après 2 à 6 cycles en fonction du jugement clinique du gynécologue oncologue. Six cycles de chimiothérapie seront effectués après la chirurgie.

4. PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES La chirurgie de réduction volumique d'intervalle doit être effectuée dans les 6 semaines de l'investigateur après le traitement 2-6 chez tous les patients présentant une réponse ou une maladie stable. Si ce délai n'est pas respecté, le patient doit être exclu de ce protocole. Suivre les enquêteurs par 6 cours de chimiothérapie dans les 3 jours d'investigation après la chirurgie.

   Régimes : paclitaxel 135 mg/m2 i.v. et cisplatine 75 mg/m2 i.p. le jour 1

5. CRITÈRE FINAL DE CETTE ÉTUDE Première étape

Point final principal :

Taux de réduction optimaux

• La cytoréduction optimale a été définie comme le plus grand nodule tumoral résiduel ne dépassant pas 1 cm de diamètre maximal à la fin de l'opération primaire.

Critères secondaires :

Volume d'ascite Taille de la tumeur Durée de la chirurgie, hémorragie, hospitalisations Complication postopératoire (infection, complications veineuses, hospitalisation, etc.) EI de la chimiothérapie

* Les interventions chirurgicales de la partie supérieure de l'abdomen sont définies par les enquêteurs comme une splénectomie, une pancréatectomie, une résection de la vésicule biliaire, une résection hépatique, une résection diaphragmatique.

Deuxième stade Critère principal Survie sans progression (SSP) Critères secondaires Survie globale (SG)