Treosulfan-basert kondisjoneringsregime før en blod- eller benmargstransplantasjon for behandling av benmargssviktsykdommer (BMT CTN 1904)

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må være >= 1,0 år gammel og under 50,0 år på tidspunktet for registrering (dvs. Pasienten må ha feiret 1-årsdagen sin når han ble registrert og må IKKE ha feiret 50-årsdagen sin når han ble registrert; 49,99 år)
• Underliggende BMFD kan behandles med allogen HCT

• Shwachman-Diamond syndrom

  • Kriterier for diagnose:

    • En patogen mutasjon for Shwachman-Diamond syndrom

    • For de pasientene som er testet, men som mangler en genetisk mutasjon, må de oppfylle begge ****-kriteriene nedenfor:

      • Eksokrin bukspyttkjerteldysfunksjon som definert av minst ett av følgende:

        • Pankreasisoamylase under normal (alder >= 3 år), ELLER
        • Fekal elastase < 200, OG

      • Benmargssvikt som bevis ved minst ett av følgende:

        • Intermitterende eller vedvarende nøytropeni (absolutt nøytrofiltall < 1500/uL), ELLER
        • Hypoproduktiv anemi med en hemoglobinkonsentrasjon under de aldersrelaterte justerte normene, ELLER
        • Uforklarlig makrocytose, OR
        • Blodplateantall < 150 000/uL uten alternativ etiologi, ELLER
        • Hypocellulær benmarg

  • Indikasjoner for HCT:

    • Alvorlig nøytropeni (absolutt nøytrofiltall [ANC] < 500/uL), ELLER
    • Alvorlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusjonsavhengig anemi, ELLER
    • Alvorlig trombocytopeni (blodplateantall < 20 000/uL) eller transfusjonsavhengig trombocytopeni, ELLER
    • Ytterligere kliniske eller laboratoriedata kan vurderes for kvalifisering av protokoller etter gjennomgang av protokoll 1904 kvalifikasjonsvurderingskomité (ERC). I tillegg vil pasienter med alvorlige eller tilbakevendende infeksjoner bli vurdert av ERC hvis de ikke oppfyller indikasjonene for transplantasjon som er oppført ovenfor

• Diamond Blackfan anemi

  • Kriterier for diagnose:

    • En patogen mutasjon for Diamond Blackfan-anemi

    • For de pasientene som er testet, men som mangler en genetisk mutasjon, må pasienten oppfylle de første ***-kriteriene og minst ett av de påfølgende ***-kriteriene som er oppført nedenfor:

      • Historie om mangel på erytroide forløpere i en ellers cellulær benmarg OG,
      • Retikulocytopeni, OR
      • Forhøyet adenosindeaminaseaktivitet, ELLER
      • Forhøyet hemoglobin F, OR
      • Makrocytose, OR
      • Medfødte anomalier

  • Indikasjoner for HCT:

    • Røde blodlegemer (RBC) transfusjonsavhengig anemi til tross for en tilstrekkelig utprøving av steroider; ELLER
    • Ytterligere kliniske eller laboratoriedata kan vurderes for protokollkvalifisering etter gjennomgang av protokoll 1904 ERC

• Medfødt sideroblastisk anemi

  • Kriterier for diagnose:

    • En patogen mutasjon for sideroblastisk anemi

    • For de pasientene som er testet, men som mangler en genetisk mutasjon:

      • Tilstedeværelse av ringede sideroblaster i benmargen unntatt ervervede årsaker til ringede sideroblaster som blyforgiftning og sinktoksisitet

  • Indikasjoner for HCT:

    • Alvorlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusjonsavhengig anemi ELLER
    • Ytterligere kliniske eller laboratoriedata kan vurderes for protokollkvalifisering etter gjennomgang av protokoll 1904 ERC

• GATA2-mutasjon med tilhørende margsvikt

  • Kriterier for diagnose:

    ** En(e) patogen mutasjon(er) for GATA2

  • Indikasjoner for HCT:

    • Alvorlig nøytropeni (ANC < 500/uL), ELLER
    • Alvorlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusjonsavhengig anemi, ELLER
    • Alvorlig trombocytopeni (blodplateantall < 20 000/uL) eller transfusjonsavhengig trombocytopeni, ELLER
    • Ytterligere kliniske eller laboratoriedata kan vurderes for protokollkvalifisering etter gjennomgang av protokoll 1904 ERC. I tillegg vil pasienter med alvorlige eller tilbakevendende infeksjoner bli vurdert av ERC hvis de ikke oppfyller indikasjonene for transplantasjon som er oppført ovenfor

• SAMD9 eller SAMD9L lidelser

  • Kriterier for diagnose:

    ** En(e) patogen mutasjon(er) for SAMD9 eller SAMD9L

  • Indikasjoner for HCT:

    • Alvorlig nøytropeni (ANC < 500/uL), ELLER
    • Alvorlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusjonsavhengig anemi, ELLER
    • Alvorlig trombocytopeni (blodplateantall < 20 000/uL) eller transfusjonsavhengig trombocytopeni, ELLER
    • Ytterligere kliniske eller laboratoriedata kan vurderes for protokollkvalifisering etter gjennomgang av protokoll 1904 ERC

• Medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni

  • Kriterier for diagnose:

    • En patogen mutasjon for medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni.

    • For de pasientene som er testet, men som mangler en genetisk mutasjon, må pasienten oppfylle kriteriene nedenfor:

      • Trombocytopeni tidlig i livet, OG
      • Historie med benmarg som viser megakaryocytthypoplasi

  • Indikasjoner for HCT:

    • Alvorlig trombocytopeni (blodplateantall < 20 000/uL) eller transfusjonsavhengig trombocytopeni, ELLER
    • Nøytropeni definert som en ANC < 500/uL, OR
    • Alvorlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusjonsavhengig anemi, ELLER
    • Ytterligere kliniske eller laboratoriedata kan vurderes for protokollkvalifisering etter gjennomgang av protokoll 1904 ERC

• Paroksysmal nattlig hemoglobinuri

  • Kriterier for diagnose:

    • Paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) klonstørrelse i granulocytter >= 10 %, OG
    • Komplementmediert intravaskulær hemolyse med forhøyet LDH (over institusjonelle øvre normalgrenser)

  • Indikasjoner for HCT:

    • PNH med trombose til tross for adekvat medisinsk behandling, ELLER
    • PNH med intravaskulær hemolyse som krever transfusjonsstøtte til tross for adekvat medisinsk behandling, ELLER
    • Ytterligere kliniske eller laboratoriedata kan vurderes for protokollkvalifisering etter gjennomgang av protokoll 1904 ERC. I tillegg kan pasienter med PNH og cytopenier vurderes for protokollkvalifisering etter gjennomgang av protokoll 1904 ERC

• En udefinert BMFD: en pasient med en BMFD for hvem en genetisk mutasjon som er ansvarlig for deres benmargssviktfenotype ikke er identifisert (unntatt PNH) vil være kvalifisert for denne kliniske studien etter godkjenning av Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) 1904 ERC

  * En BMFD med en kjent genetisk mutasjon, men som ikke er oppført ovenfor, vil være kvalifisert for denne kliniske studien etter godkjenning av BMT CTN 1904 ERC

• Pasient og/eller verge må signere informert samtykke før oppstart av kondisjonering for BMT CTN 1904
• Kvinner og menn i fertil alder må samtykke i å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig eller godta avholdenhet

• Merk: Følgende pasienter MÅ gjennomgås av BMT CTN 1904 ERC for å avgjøre om de er kvalifisert for denne studien:

  • Alle pasienter med Shwachman-Diamond syndrom, Diamond Blackfan-anemi, medfødt sideroblastisk anemi og medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni som har gjennomgått genetisk testing og mangler en genetisk mutasjon
  • Alle pasienter med en udefinert BMFD: en pasient med en BMFD for hvem en genetisk mutasjon som er ansvarlig for deres benmargssviktfenotype ikke er identifisert, unntatt PNH
  • Alle pasienter med en BMFD og en kjent genetisk mutasjon som ikke er oppført ovenfor
  • Alle pasienter med GATA2-mutasjon og tilhørende margsvikt
  • Alle pasienter med SAMD9 eller SAMD9L lidelser
  • Det kan være omstendigheter der en behandlende lege vil vurdere en transplantasjon for en pasient med en BMFD som ikke oppfyller alle kriteriene oppført under "indikasjoner for HCT". I disse situasjonene kan behandlende leger sende pasienten til BMT CTN 1904 ERC for gjennomgang for å avgjøre om pasienten er kvalifisert for denne kliniske utprøvingen basert på ytterligere klinisk eller laboratorieinformasjon
  • Mange pasienter med BMFD kan ha benmargsevalueringer som vekker bekymring for mulig myelodysplastisk syndrom (MDS), inkludert, men ikke begrenset til, dysplastiske benmargsevalueringer eller cytogenetiske abnormiteter. Hos pasienter med BMFD er imidlertid ikke disse funnene nødvendigvis diagnostiske eller konsistente med MDS. Derfor, gitt kompleksiteten ved å diagnostisere MDS hos pasienter med BMFD, bør alle pasienter med benmargsevalueringer angående mulig MDS sendes til ERC for gjennomgang for å bekrefte eller ekskludere MDS. Dette er spesielt viktig siden vi ikke ønsker å ekskludere potensielt kvalifiserte pasienter på grunn av en feil diagnose av MDS
• HLA-MATCHED RELATERT DONOR: HLA-matchet søsken: Må være et minimum HLA-6/6 matchet til mottakeren ved HLA-A, -B (serologisk typing) og DRB1 (høyoppløselig typing)
• HLA-MATCHED RELATED DONOR: HLA-matched relatert (fenotypisk match): Fullt matchet for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 ved høyoppløselig skriving.
• HLA-MATCHED RELATED DONOR: Hvis en genetisk mutasjon er kjent for pasienten, må den HLA-matchede beslektede donoren [enten HLA-matchet søsken eller HLA-matchet relatert (fenotypisk match)] screenes for den samme genetiske mutasjonen hvis det er klinisk hensiktsmessig og bør bekreftes å ikke ha samme genetiske sykdom (dette inkluderer ikke pasienter med PNH). Rådfør deg med protokollteamet med spørsmål
• HLA-MATCHED RELATED DONOR: Hvis en pasient har en udefinert BMFD (en pasient med en BMFD for hvem en genetisk mutasjon som er ansvarlig for deres benmargssvikt-fenotype ikke er identifisert), den HLA-matchede relaterte donoren [enten HLA-matchet søsken eller HLA-matchet relatert (fenotypisk match)] må ha en evaluering som anvist av den behandlende legen for å bekrefte at giveren ikke har den samme underliggende sykdommen. Dette vil inkludere en fullstendig blodtelling (CBC) med differensiell og potensielt en benmargsevaluering eller andre studier som anvist av den behandlende legen
• URELATERET DONOR: Fullt matchet for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 ved høyoppløselig skriving
• URELATERET DONOR: Mismatches for en enkelt HLA-klasse 1 allel (HLA-A, -B eller -C) ved høyoppløselig typing; ELLER

• URELATERET DONOR: Mismatches for et enkelt HLA DQB1-allel eller antigen ved høyoppløselig typing

  * Merk: matching av donorpasienter (DP) per institusjonspraksis

• ANBEFALINGER FOR UTVALG AV DONOR: i tilfelle det er flere giveralternativer, bør donorer velges basert på følgende prioritet nummerert nedenfor:

  • Upåvirket fullt HLA-matchende søsken
  • Upåvirket fullstendig fenotypisk HLA-matchet relatert donor
  • Fullstendig HLA-matchet urelatert donor
  • Ikke-relatert donor med mismatch på enkelt allel eller antigennivå ved DQB1
  • Ikke-relatert donor med mismatch på enkelt allelnivå i klasse 1 (HLA-A, -B eller -C)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med idiopatisk aplastisk anemi, Fanconi-anemi, dyseratosis congenita og medfødt nøytropeni
• Pasienter med MDS som definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) eller leukemi
• Tidligere allogen HCT
• Pasientens vekt =< 10,0 kg (faktisk kroppsvekt og justert kroppsvekt) på tidspunktet for studieregistrering
• Lansky (pasienter < 16 år) eller Karnofsky (pasienter >= 16 år) ytelse < 70 %

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning

  * For pasienter som ikke kan oppnå en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkel forkortende fraksjon på < 26 %

• Diffuserende kapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO) (korrigert/justert for hemoglobin) < 50 %, forsert ekspiratorisk volum (FEV)1 < 50 % predikert, og tvungen vital kapasitet (FVC) < 50 % predikert
• For pasienter som ikke kan utføre lungefunksjonstester (PFT) på grunn av alder eller utviklingsforsinkelse: oksygen (O2) metning < 92 % på romluft
• På ekstra oksygen
• Estimert kreatininclearance < 60 ml/minutt/1,73m^2 (estimert per institusjonspraksis)
• Dialyseavhengig
• Konjugert bilirubin > 2 x ULN for alder (øvre normalgrense [ULN], med mindre det kan tilskrives Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 4 x ULN for alder, eller
• Fulminant leversvikt eller skrumplever

• Jernoverbelastning - Dette eksklusjonskriteriet gjelder kun for pasienter som anses å ha risiko for hepatisk eller hjerteoverbelastning av jern. Derfor vil ikke alle pasienter som er registrert på denne protokollen gjennomgå formell lever- eller hjertejernvurdering

  • For pasienter >= 18 år med en historie med betydelige transfusjoner definert som >= 8 pakkede røde blodlegemer per år i >= 1 år eller har mottatt >= 20 pakkede røde blodlegemer (kumulativ levetid) vil kreve formell lever- og hjerte jernmåling. I tillegg vil pasienter med en tidligere historie med hepatisk eller hjerteoverbelastning av jern også kreve formell vurdering for jernoverskudd. Pasienter er ekskludert hvis:

    • Hepatisk jerninnhold >= 8 mg Fe/g tørrvekt ved levermagnetisk resonanstomografi (MRI) ved bruk av en validert metodikk (som T2 * MR eller ferriscan) eller leverbiopsi per institusjonspraksis
    • Hjertejerninnhold < 25 msek ved hjerte T2 * MR

  • For pasienter < 18 år med en historie med betydelige transfusjoner definert som >= 8 pakkede røde blodlegemer per år i >= 1 år eller har mottatt >= 20 pakkede røde blodlegemer (kumulativ levetid) vil kreve formell leverjernmåling . I tillegg vil pasienter med tidligere jernoverbelastning i leveren også kreve formell vurdering for jernoverskudd. Pasienter er ekskludert hvis:

    • Hepatisk jerninnhold >= 8 mg Fe/g tørrvekt ved lever MR ved bruk av en validert metodikk (som T2 * MR eller ferriscan) eller leverbiopsi per institusjonspraksis
• Ukontrollert bakteriell infeksjon innen 1 uke etter studieregistrering. Ukontrollert er definert som å ta medisiner uten klinisk forbedring eller progresjon ved adekvat medisinsk behandling
• Ukontrollert virus- eller soppinfeksjon innen 30 dager etter studieregistrering. Ukontrollert er definert som å ta medisiner uten klinisk forbedring eller progresjon ved adekvat medisinsk behandling
• Positiv for humant immunsviktvirus (HIV)
• Tilstedeværelse av klinisk signifikante anti-donor humant leukocytt-antigen (HLA)-antistoffer per institusjonell praksis
• Tidligere solid organtransplantasjon
• Pasienter med tidligere maligniteter bortsett fra resekert ikke-melanom hudkreft eller behandlet cervical carcinoma in situ
• Påvist manglende overholdelse av tidligere medisinsk behandling som bestemt av henvisende lege
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Kjent overfølsomhet overfor treosulfan eller fludarabin
• Kjent livstruende reaksjon (dvs. anafylaksi) til Thymoglobulin som ville forby bruk for pasienten da denne studien krever bruk av Thymoglobulin-preparatet av anti-tymocyttglobulin (ATG)