Режим кондиционирования на основе треосульфана перед трансплантацией крови или костного мозга для лечения заболеваний недостаточности костного мозга (BMT CTN 1904)

Критерии включения:

• Пациенту должно быть >= 1,0 года и меньше 50,0 лет на момент регистрации (т.е. пациент должен отпраздновать свой 1-й день рождения при регистрации и НЕ должен отмечать свое 50-летие при регистрации; 49,99 лет)
• Лежащий в основе BMFD поддается лечению аллогенной HCT

• Синдром Швахмана-Даймонда

  • Критерии диагностики:

    • Патогенная мутация (мутации) синдрома Швахмана-Даймонда.

    • Для тех пациентов, которые прошли тестирование, но не имеют генетической мутации, они должны соответствовать обоим нижеприведенным критериям ****:

      • Экзокринная дисфункция поджелудочной железы, определяемая как минимум одним из следующих признаков:

        • Панкреатическая изоамилаза ниже нормы (возраст >= 3 лет), ИЛИ
        • Фекальная эластаза < 200, И

      • Недостаточность костного мозга как свидетельство хотя бы одного из следующего:

        • Интермиттирующая или персистирующая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл), ИЛИ
        • Гипопродуктивная анемия с концентрацией гемоглобина ниже возрастной скорректированной нормы, ИЛИ
        • Необъяснимый макроцитоз, ИЛИ
        • Количество тромбоцитов < 150 000/мкл без альтернативной этиологии, ИЛИ
        • Гипоцеллюлярный костный мозг

  • Показания к ГКТ:

    • Тяжелая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] < 500/мкл), ИЛИ
    • Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или трансфузионно-зависимая анемия, ИЛИ
    • Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 20 000/мкл) или трансфузионно-зависимая тромбоцитопения, ИЛИ
    • Дополнительные клинические или лабораторные данные могут быть рассмотрены для соответствия протоколу после рассмотрения Комитетом по рассмотрению соответствия протоколу 1904 (ERC). Кроме того, пациенты с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями будут рассмотрены ERC, если они не соответствуют показаниям для трансплантации, перечисленным выше.

• Анемия Даймонда Блэкфана

  • Критерии диагностики:

    • Патогенная мутация анемии Даймонда Блэкфана

    • Для тех пациентов, которые прошли тестирование, но не имеют генетической мутации, пациент должен соответствовать первому критерию *** и по крайней мере одному из последующих критериев ***, перечисленных ниже:

      • История дефицита эритроидных предшественников в клеточном костном мозге И,
      • Ретикулоцитопения, ИЛИ
      • Повышенная активность аденозиндезаминазы, OR
      • Повышенный гемоглобин F, OR
      • Макроцитоз, ИЛИ
      • Врожденные аномалии

  • Показания к ГКТ:

    • Анемия, зависящая от трансфузии эритроцитов (эритроцитов), несмотря на адекватную пробу стероидов; ИЛИ
    • Дополнительные клинические или лабораторные данные могут быть рассмотрены для соответствия протоколу после рассмотрения в соответствии с протоколом 1904 ERC.

• Врожденная сидеробластная анемия

  • Критерии диагностики:

    • Патогенная мутация (мутации) сидеробластной анемии

    • Для пациентов, прошедших тестирование, но не имеющих генетической мутации:

      • Наличие кольцевидных сидеробластов в костном мозге, за исключением приобретенных причин кольцевидных сидеробластов, таких как отравление свинцом и отравление цинком

  • Показания к ГКТ:

    • Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или трансфузионно-зависимая анемия ИЛИ
    • Дополнительные клинические или лабораторные данные могут быть рассмотрены для соответствия протоколу после рассмотрения в соответствии с протоколом 1904 ERC.

• Мутация GATA2 с ассоциированной недостаточностью костного мозга

  • Критерии диагностики:

    ** Патогенная мутация (мутации) для GATA2.

  • Показания к ГКТ:

    • Тяжелая нейтропения (АКН < 500/мкл), ИЛИ
    • Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или трансфузионно-зависимая анемия, ИЛИ
    • Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 20 000/мкл) или трансфузионно-зависимая тромбоцитопения, ИЛИ
    • Дополнительные клинические или лабораторные данные могут быть рассмотрены для включения в протокол после рассмотрения в соответствии с протоколом 1904 ERC. Кроме того, пациенты с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями будут рассмотрены ERC, если они не соответствуют показаниям для трансплантации, перечисленным выше.

• Нарушения SAMD9 или SAMD9L

  • Критерии диагностики:

    ** Патогенная мутация (мутации) SAMD9 или SAMD9L.

  • Показания к ГКТ:

    • Тяжелая нейтропения (АКН < 500/мкл), ИЛИ
    • Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или трансфузионно-зависимая анемия, ИЛИ
    • Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 20 000/мкл) или трансфузионно-зависимая тромбоцитопения, ИЛИ
    • Дополнительные клинические или лабораторные данные могут быть рассмотрены для соответствия протоколу после рассмотрения в соответствии с протоколом 1904 ERC.

• Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения

  • Критерии диагностики:

    • Патогенная мутация (мутации) врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопении.

    • Для тех пациентов, которые прошли тестирование, но не имеют генетической мутации, пациент должен соответствовать следующим критериям:

      • Тромбоцитопения в раннем возрасте, И
      • История костного мозга, демонстрирующая гипоплазию мегакариоцитов

  • Показания к ГКТ:

    • Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 20 000/мкл) или трансфузионно-зависимая тромбоцитопения, ИЛИ
    • Нейтропения определяется как ANC < 500/мкл, ИЛИ
    • Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или трансфузионно-зависимая анемия, ИЛИ
    • Дополнительные клинические или лабораторные данные могут быть рассмотрены для соответствия протоколу после рассмотрения в соответствии с протоколом 1904 ERC.

• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

  • Критерии диагностики:

    • Размер клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) в гранулоцитах >= 10%, И
    • Комплемент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз с повышенным уровнем ЛДГ (выше установленного верхнего предела нормы)

  • Показания к ГКТ:

    • ПНГ с тромбозом, несмотря на адекватное медикаментозное лечение, ИЛИ
    • ПНГ с внутрисосудистым гемолизом, требующим трансфузионной поддержки, несмотря на адекватное медикаментозное лечение, ИЛИ
    • Дополнительные клинические или лабораторные данные могут быть рассмотрены для включения в протокол после рассмотрения в соответствии с протоколом 1904 ERC. Кроме того, пациенты с ПНГ и цитопенией могут быть рассмотрены для включения в протокол после рассмотрения в соответствии с протоколом 1904 ERC.

• Неопределенный BMFD: пациент с BMFD, у которого не была идентифицирована генетическая мутация, ответственная за фенотип недостаточности костного мозга (за исключением PNH), будет иметь право на участие в этом клиническом исследовании после одобрения Сетью клинических испытаний по пересадке крови и костного мозга (BMT CTN). 1904 ЭРК

  * BMFD с известной генетической мутацией, не указанной выше, будет иметь право на участие в этом клиническом испытании после одобрения BMT CTN 1904 ERC.

• Пациент и/или законный опекун должны подписать информированное согласие до начала кондиционирования для BMT CTN 1904.
• Женщины и мужчины детородного возраста должны согласиться применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно или согласиться на воздержание.

• Примечание. Следующие пациенты ДОЛЖНЫ быть проверены BMT CTN 1904 ERC, чтобы определить, имеют ли они право на участие в этом исследовании:

  • Все пациенты с синдромом Швахмана-Даймонда, анемией Даймонда-Блэкфана, врожденной сидеробластной анемией и врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопенией, которые прошли генетическое тестирование и не имеют генетической мутации.
  • Все пациенты с неустановленным BMFD: пациенты с BMFD, у которых не была идентифицирована генетическая мутация, ответственная за их фенотип недостаточности костного мозга, за исключением PNH.
  • Все пациенты с BMFD и известной генетической мутацией, не указанной выше.
  • Все пациенты с мутацией GATA2 и связанной с ней недостаточностью костного мозга.
  • Все пациенты с нарушениями SAMD9 или SAMD9L
  • Могут быть обстоятельства, когда лечащий врач рассмотрит возможность трансплантации пациенту с BMFD, который не соответствует всем критериям, перечисленным в разделе «показания для HCT». В этих ситуациях лечащие врачи могут отправить своего пациента в ERC BMT CTN 1904 для рассмотрения, чтобы определить, подходит ли пациент для этого клинического исследования, на основании дополнительной клинической или лабораторной информации.
  • Многим пациентам с BMFD могут быть проведены исследования костного мозга, которые вызывают подозрения в отношении возможного миелодиспластического синдрома (МДС), включая, помимо прочего, исследования костного мозга с дисплазией или цитогенетические аномалии. Однако у пациентов с BMFD эти данные не обязательно являются диагностическими или согласуются с МДС. Таким образом, учитывая сложности диагностики МДС у пациентов с BMFD, все пациенты с оценками костного мозга на предмет возможного МДС должны быть представлены в ERC для проверки для подтверждения или исключения МДС. Это особенно важно, поскольку мы не хотим исключать потенциально подходящих пациентов из-за неправильного диагноза МДС.
• РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР, СОВПАДАЮЩИЙ ПО HLA: HLA-совместимый родной брат: Должен быть минимум HLA-6/6, совпадающий с реципиентом по HLA-A, -B (серологическое типирование) и DRB1 (типирование с высоким разрешением)
• РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР, СОВПАДАЮЩИЙ ПО HLA: Родственный, соответствующий HLA (фенотипическое совпадение): Полностью соответствует HLA-A, -B, -C, -DRB1 и DQB1 при типировании с высоким разрешением.
• HLA-СООТВЕТСТВУЮЩИЙ РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Если у пациента известна генетическая мутация, HLA-совместимый родственный донор [HLA-совместимый брат или сестра или HLA-совместимый родственник (фенотипическое совпадение)] должен пройти скрининг на ту же генетическую мутацию, если это клинически целесообразно и должно быть подтверждено отсутствие такого же генетического заболевания (это не включает пациентов с ПНГ). Обратитесь к команде протокола с вопросами
• HLA-СООТВЕТСТВУЮЩИЙ РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Если у пациента имеется неопределенный BMFD (пациент с BMFD, у которого не была идентифицирована генетическая мутация, ответственная за фенотип недостаточности костного мозга), HLA-совместимый родственный донор [либо HLA-совместимый родной брат, либо HLA-совместимые родственники (фенотипическое совпадение)] должны пройти оценку по указанию лечащего врача, чтобы подтвердить, что у донора нет того же основного заболевания. Это будет включать общий анализ крови (CBC) с дифференциальной и, возможно, оценкой костного мозга или другими исследованиями по указанию лечащего врача.
• НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Полностью соответствует HLA-A, -B, -C, -DRB1 и DQB1 при типировании с высоким разрешением.
• НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Несовпадение по одному аллелю HLA-класса 1 (HLA-A, -B или -C) при типировании с высоким разрешением; ИЛИ

• НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Несовпадение по одному аллелю или антигену HLA DQB1 при типировании с высоким разрешением

  * Примечание: сопоставление пациента-донора (DP) в соответствии с практикой учреждения

• РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЫБОРУ ДОНОРОВ: в случае, когда есть несколько вариантов доноров, доноров следует выбирать на основе следующего приоритета, пронумерованного ниже:

  • Не затронутый полностью HLA-совместимый родной брат
  • Непораженный полностью фенотипически HLA-совместимый родственный донор
  • Полностью HLA-совместимый неродственный донор
  • Неродственный донор с одним аллелем или несоответствием уровня антигена в DQB1
  • Неродственный донор с несовпадением уровня одного аллеля в классе 1 (HLA-A, -B или -C)

Критерий исключения:

• Пациенты с идиопатической апластической анемией, анемией Фанкони, врожденным дискератозом и врожденной нейтропенией
• Пациенты с МДС по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или лейкемией
• Предшествующая аллогенная HCT
• Вес пациента = < 10,0 кг (фактическая масса тела и скорректированная масса тела) на момент включения в исследование
• Лански (пациенты < 16 лет) или Карновски (пациенты >= 16 лет) производительность < 70%

• Фракция выброса левого желудочка < 50% по эхокардиограмме или сканированию с множественным стробированием (MUGA)

  * Для пациентов, неспособных получить фракцию выброса левого желудочка, фракция укорочения левого желудочка < 26%

• Диффузионная способность легких для монооксида углерода (DLCO) (с поправкой/с поправкой на гемоглобин) < 50 %, объем форсированного выдоха (ОФВ)1 < 50 % от должного и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 50 % от должного
• Для пациентов, которые не могут выполнять тесты функции легких (PFT) из-за возраста или задержки развития: насыщение кислородом (O2) <92% на комнатном воздухе
• На дополнительном кислороде
• Расчетный клиренс креатинина < 60 мл/мин/1,73 м^2 (оценка по институциональной практике)
• Зависимый от диализа
• Конъюгированный билирубин > 2 x ВГН для возраста (верхняя граница нормы [ВГН], за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 4 x ВГН для возраста, или
• Молниеносная печеночная недостаточность или цирроз

• Перегрузка железом. Этот критерий исключения применяется только к пациентам, которые считаются подверженными риску перегрузки железом печени или сердца. Таким образом, не все пациенты, включенные в этот протокол, будут проходить официальную оценку содержания железа в печени или сердце.

  • Для пациентов >= 18 лет со значительными трансфузиями в анамнезе, определяемыми как >= 8 переливаний эритроцитарной массы в год в течение >= 1 года или получивших >= 20 переливаний эритроцитарной массы (кумулятивно за всю жизнь), потребуются формальные печеночные и сердечные измерение железа. Кроме того, пациентам с перегрузкой железом печени или сердца в анамнезе также потребуется формальная оценка перегрузки железом. Пациенты исключаются, если:

    • Содержание железа в печени >= 8 мг Fe/г сухого веса по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) печени с использованием утвержденной методологии (например, T2 * МРТ или феррискан) или биопсии печени в соответствии с практикой учреждения
    • Содержание железа в сердце < 25 мсек по Т2 сердца * МРТ

  • Для пациентов моложе 18 лет со значительными трансфузиями в анамнезе, определяемыми как >= 8 переливаний эритроцитарной массы в год в течение >= 1 года или получивших >= 20 переливаний эритроцитарной массы (кумулятивно за всю жизнь), потребуется формальное измерение содержания железа в печени. . Кроме того, пациентам с перегрузкой печени железом в анамнезе также потребуется формальная оценка перегрузки железом. Пациенты исключаются, если:

    • Содержание железа в печени >= 8 мг Fe/г сухого веса по данным МРТ печени с использованием проверенной методики (например, T2 * МРТ или феррискан) или биопсии печени в соответствии с практикой учреждения
• Неконтролируемая бактериальная инфекция в течение 1 недели после включения в исследование. Неконтролируемый определяется как прием лекарств в настоящее время без клинического улучшения или прогрессирования при адекватном медикаментозном лечении.
• Неконтролируемая вирусная или грибковая инфекция в течение 30 дней после включения в исследование. Неконтролируемый определяется как прием лекарств в настоящее время без клинического улучшения или прогрессирования при адекватном медикаментозном лечении.
• Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Наличие клинически значимых антител к донорскому человеческому лейкоцитарному антигену (HLA) в соответствии с институциональной практикой
• Предыдущая трансплантация солидных органов
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением резецированного немеланомного рака кожи или леченной карциномы шейки матки in situ.
• Продемонстрированное несоблюдение предшествующей медицинской помощи, как определено направляющим врачом
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Известная гиперчувствительность к треосульфану или флударабину.
• Известная опасная для жизни реакция (т. анафилаксии) на тимоглобулин, что запрещает использование для пациента, поскольку это исследование требует использования тимоглобулинового препарата антитимоцитарного глобулина (АТГ)