Treosulfaaniin perustuva hoito-ohjelma ennen veri- tai luuydinsiirtoa luuytimen vajaatoimintasairauksien hoitoon (BMT CTN 1904)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaan tulee olla yli 1,0-vuotias ja alle 50,0-vuotias ilmoittautumishetkellä (ts. potilaan on täytynyt viettää 1. syntymäpäiväänsä ilmoittautumisen yhteydessä, eikä hänen täytynyt viettää 50. syntymäpäiväänsä ilmoittautumisen yhteydessä; 49,99 vuotta)
• Taustalla oleva BMFD, jota voidaan hoitaa allogeenisella HCT:llä

• Shwachman-Diamondin oireyhtymä

  • Diagnoosin kriteerit:

    • Patogeeninen mutaatio(t) Shwachman-Diamond-oireyhtymään

    • Niiden potilaiden, jotka on testattu, mutta joilla ei ole geneettistä mutaatiota, on täytettävä molemmat alla olevat **** kriteerit:

      • Eksokriininen haiman toimintahäiriö, joka määritellään vähintään yhdellä seuraavista:

        • Haiman isoamylaasi alle normaalin (ikä >= 3 vuotta), TAI
        • Ulosteen elastaasi < 200, JA

      • Luuytimen vajaatoiminta todisteena vähintään yhdellä seuraavista:

        • ajoittainen tai jatkuva neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1500/ul), TAI
        • Hypoproduktiivinen anemia, jonka hemoglobiinipitoisuus on alle iän mukaan säädetyn normin, TAI
        • Selittämätön makrosytoosi, TAI
        • Verihiutalemäärä < 150 000/uL ilman vaihtoehtoista etiologiaa, TAI
        • Hyposellulaarinen luuydin

  • Käyttöaiheet HCT:lle:

    • Vaikea neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] < 500/uL), TAI
    • Vaikea anemia (hemoglobiini < 8 g/dl) tai verensiirrosta riippuvainen anemia, TAI
    • Vaikea trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 20 000/ul) tai verensiirrosta riippuvainen trombosytopenia, TAI
    • Muita kliinisiä tai laboratoriotietoja voidaan harkita protokollan kelpoisuuden määrittämiseksi protokollan 1904 kelpoisuustarkastuskomitean (ERC) tarkastelun jälkeen. Lisäksi ERC arvioi potilaat, joilla on vaikeita tai toistuvia infektioita, jos he eivät täytä yllä lueteltuja elinsiirtoindikaatioita.

• Diamond Blackfan anemia

  • Diagnoosin kriteerit:

    • Patogeeninen mutaatio Diamond Blackfan -anemialle

    • Testattujen potilaiden, joilla ei ole geneettistä mutaatiota, on täytettävä ensimmäiset ***-kriteerit ja vähintään yksi seuraavista ***-kriteereistä, jotka on lueteltu alla:

      • Aiempi erytroidiprekursorien puutos muuten soluluuytimessä JA,
      • Retikulosytopenia, OR
      • Kohonnut adenosiinideaminaasiaktiivisuus, OR
      • Kohonnut hemoglobiini F, OR
      • Makrosytoosi, TAI
      • Synnynnäiset epämuodostumat

  • Käyttöaiheet HCT:lle:

    • Punasolujen (RBC) verensiirrosta riippuvainen anemia riittävästä steroidikokeesta huolimatta; TAI
    • Muita kliinisiä tai laboratoriotietoja voidaan harkita protokollan kelpoisuuden kannalta protokollan 1904 ERC:n mukaisen tarkastelun jälkeen

• Synnynnäinen sideroblastinen anemia

  • Diagnoosin kriteerit:

    • Patogeeninen mutaatio(t) sideroblastiseen anemiaan

    • Testatuille potilaille, joilta puuttuu geneettinen mutaatio:

      • Rengastettujen sideroblastien esiintyminen luuytimessä, lukuun ottamatta renkaan muotoisten sideroblastien hankittuja syitä, kuten lyijymyrkytys ja sinkkimyrkytys

  • Käyttöaiheet HCT:lle:

    • Vaikea anemia (hemoglobiini < 8 g/dl) tai verensiirrosta riippuvainen anemia TAI
    • Muita kliinisiä tai laboratoriotietoja voidaan harkita protokollan kelpoisuuden kannalta protokollan 1904 ERC:n mukaisen tarkastelun jälkeen

• GATA2-mutaatio ja siihen liittyvä luuytimen vajaatoiminta

  • Diagnoosin kriteerit:

    ** Patogeeninen mutaatio(t) GATA2:lle

  • Käyttöaiheet HCT:lle:

    • Vaikea neutropenia (ANC < 500/uL), TAI
    • Vaikea anemia (hemoglobiini < 8 g/dl) tai verensiirrosta riippuvainen anemia, TAI
    • Vaikea trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 20 000/ul) tai verensiirrosta riippuvainen trombosytopenia, TAI
    • Muita kliinisiä tai laboratoriotietoja voidaan harkita protokollan kelpoisuuden kannalta protokollan 1904 ERC:n mukaisen tarkastelun jälkeen. Lisäksi ERC arvioi potilaat, joilla on vaikeita tai toistuvia infektioita, jos he eivät täytä yllä lueteltuja elinsiirtoindikaatioita.

• SAMD9- tai SAMD9L-häiriöt

  • Diagnoosin kriteerit:

    ** Patogeeninen mutaatio(t) SAMD9:lle tai SAMD9L:lle

  • Käyttöaiheet HCT:lle:

    • Vaikea neutropenia (ANC < 500/uL), TAI
    • Vaikea anemia (hemoglobiini < 8 g/dl) tai verensiirrosta riippuvainen anemia, TAI
    • Vaikea trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 20 000/ul) tai verensiirrosta riippuvainen trombosytopenia, TAI
    • Muita kliinisiä tai laboratoriotietoja voidaan harkita protokollan kelpoisuuden kannalta protokollan 1904 ERC:n mukaisen tarkastelun jälkeen

• Synnynnäinen amegakaryosyyttinen trombosytopenia

  • Diagnoosin kriteerit:

    • Patogeeninen mutaatio/mutaatiot synnynnäiselle amegakaryosyyttiselle trombosytopenialle.

    • Testattujen potilaiden, joilla ei ole geneettistä mutaatiota, on täytettävä seuraavat kriteerit:

      • Trombosytopenia varhaisessa elämässä, JA
      • Luuytimen historia, joka osoittaa megakaryosyyttien hypoplasiaa

  • Käyttöaiheet HCT:lle:

    • Vaikea trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 20 000/ul) tai verensiirrosta riippuvainen trombosytopenia, TAI
    • Neutropenia määritellään ANC < 500/uL, OR
    • Vaikea anemia (hemoglobiini < 8 g/dl) tai verensiirrosta riippuvainen anemia, TAI
    • Muita kliinisiä tai laboratoriotietoja voidaan harkita protokollan kelpoisuuden kannalta protokollan 1904 ERC:n mukaisen tarkastelun jälkeen

• Paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria

  • Diagnoosin kriteerit:

    • Paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria (PNH) kloonikoko granulosyyteissä >= 10 % JA
    • Täydennä välittynyttä intravaskulaarista hemolyysiä kohonneella LDH:lla (normaalin ylärajan yläpuolella)

  • Käyttöaiheet HCT:lle:

    • PNH, johon liittyy tromboosi riittävästä lääketieteellisestä hoidosta huolimatta, TAI
    • PNH, johon liittyy intravaskulaarinen hemolyysi, joka vaatii verensiirtoa riittävästä lääketieteellisestä hoidosta huolimatta, TAI
    • Muita kliinisiä tai laboratoriotietoja voidaan harkita protokollan kelpoisuuden kannalta protokollan 1904 ERC:n mukaisen tarkastelun jälkeen. Lisäksi PNH:sta ja sytopeniasta kärsivät potilaat voidaan harkita protokollan kelpoisuuden myöntämiseksi protokollan 1904 ERC:n mukaisen tarkastelun jälkeen.

• Määrittelemätön BMFD: potilas, jolla on BMFD ja jonka luuytimen vajaatoiminnan fenotyypistä vastaavaa geneettistä mutaatiota ei ole tunnistettu (pois lukien PNH), voidaan osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Networkin (BMT CTN) hyväksynnän jälkeen. 1904 ERC

  * BMFD, jolla on tunnettu geneettinen mutaatio, mutta jota ei ole lueteltu yllä, on kelvollinen tähän kliiniseen tutkimukseen BMT CTN 1904 ERC:n hyväksynnän jälkeen

• Potilaan ja/tai laillisen huoltajan on allekirjoitettava tietoinen suostumus ennen BMT CTN 1904 -hoidon aloittamista
• Naisten ja miesten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tai suostuttava pidättäytymiseen

• Huomautus: BMT CTN 1904 ERC:n TÄYTYY arvioida seuraavat potilaat sen määrittämiseksi, ovatko he oikeutettuja tähän tutkimukseen:

  • Kaikki potilaat, joilla on Shwachman-Diamond-oireyhtymä, Diamond Blackfan -anemia, synnynnäinen sideroblastinen anemia ja synnynnäinen amegakaryosyyttinen trombosytopenia, joille on tehty geneettinen testaus ja joilla ei ole geneettistä mutaatiota
  • Kaikki potilaat, joilla on määrittelemätön BMFD: potilas, jolla on BMFD, jonka luuytimen vajaatoiminnan fenotyyppiä aiheuttavaa geneettistä mutaatiota ei ole tunnistettu, lukuun ottamatta PNH:ta
  • Kaikki potilaat, joilla on BMFD ja tunnettu geneettinen mutaatio, jota ei ole lueteltu yllä
  • Kaikki potilaat, joilla on GATA2-mutaatio ja siihen liittyvä luuytimen vajaatoiminta
  • Kaikki potilaat, joilla on SAMD9- tai SAMD9L-sairauksia
  • Saattaa olla tilanteita, joissa hoitava lääkäri harkitsee elinsiirtoa BMFD-potilaalle, joka ei täytä kaikkia kohdassa "HCT-indikaatiot" lueteltuja kriteerejä. Näissä tilanteissa hoitavat lääkärit voivat lähettää potilaansa BMT CTN 1904 ERC:lle tarkistettavaksi määrittääkseen, onko potilas kelvollinen osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen kliinisten tai laboratoriotietojen lisätietojen perusteella.
  • Monilla BMFD-potilailla voi olla luuytimen arviointeja, jotka herättävät huolta mahdollisesta myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS), mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, dysplastiset luuytimen arvioinnit tai sytogeneettiset poikkeavuudet. BMFD-potilailla nämä löydökset eivät kuitenkaan välttämättä ole diagnostisia tai MDS:n mukaisia. Siksi, kun otetaan huomioon MDS-diagnoosin monimutkaisuus BMFD-potilailla, kaikki potilaat, joilla on luuydinarvioinnit mahdollisen MDS:n suhteen, tulee toimittaa ERC:lle tarkistettavaksi MDS:n vahvistamiseksi tai poissulkemiseksi. Tämä on erityisen tärkeää, koska emme halua sulkea pois mahdollisesti kelvollisia potilaita virheellisen MDS-diagnoosin vuoksi
• HLA-TUOTTEEN SUOSITTU LUOVUTTAJA: HLA-sopiva sisarus: Vähintään HLA-6/6 on oltava sama kuin vastaanottaja HLA-A:ssa, -B:ssä (serologinen tyypitys) ja DRB1:ssä (korkearesoluutioinen tyypitys)
• HLA-KOHTAISET SUHTEET: HLA-yhteensopiva sukulainen (fenotyyppivastaavuus): Täysin yhteensopiva HLA-A:lle, -B:lle, -C:lle, -DRB1:lle ja DQB1:lle korkean resoluution kirjoittamalla.
• HLA-TOIMIVA LUOVUTTAJA: Jos potilaalla tiedetään geneettinen mutaatio, HLA-yhteensopiva sukulainen luovuttaja [joko HLA-yhteensopiva sisarus tai HLA-yhteensopiva sukulainen (fenotyyppinen vastaavuus)] on seulottava saman geneettisen mutaation varalta, jos se on kliinisesti tarkoituksenmukaista ja tulee varmistaa, ettei sillä ole samaa geneettistä sairautta (tämä ei sisällä PNH-potilaita). Kysy protokollaryhmältä kysymyksiä
• HLA-TUOTTAVAT LUOVUTTAJAT: Jos potilaalla on määrittelemätön BMFD (potilas, jolla on BMFD, jonka luuytimen vajaatoiminnan fenotyypistä vastaavaa geneettistä mutaatiota ei ole tunnistettu), HLA-yhteensopiva luovuttaja [joko HLA-yhteensopiva sisarus tai HLA-yhteensopivuus (fenotyyppivastaavuus)] on arvioitava hoitavan lääkärin ohjeiden mukaisesti sen varmistamiseksi, että luovuttajalla ei ole samaa perussairautta. Tämä sisältää täydellisen verenkuvan (CBC) erotus- ja mahdollisesti luuytimen arvioinnin tai muut tutkimukset hoitavan lääkärin ohjeiden mukaan
• ERITTÄIN LUOVUTTAJA: Täysin yhteensopiva HLA-A:lle, -B:lle, -C:lle, -DRB1:lle ja DQB1:lle korkearesoluutioisella kirjoittamisella
• SUORITTAMATON LUOVUTTAJA: Yhteensopimaton yhdelle HLA-luokan 1 alleelille (HLA-A, -B tai -C) korkearesoluutioisella kirjoituksella; TAI

• ERITTÄMÄTÖN LUOVUTTAJA: Yhteensopimaton yhdelle HLA DQB1 -alleelille tai antigeenille korkean resoluution tyypityksen perusteella

  * Huomautus: luovuttajapotilaiden (DP) vastaavuus laitoskäytännön mukaan

• LUOVUTTAJIEN VALINTASUOSITUKSET: Jos luovuttajavaihtoehtoja on useita, luovuttajat tulee valita alla numeroitujen prioriteettien perusteella:

  • Ei vaikuta täysin HLA-yhteensopiva sisarus
  • Ei vaikuta täysin fenotyyppisesti HLA-yhteensopiviin sukulaisluovuttajiin
  • Täysin HLA-sopiva riippumaton luovuttaja
  • Etuyhteydetön luovuttaja, jossa yksi alleeli tai antigeenitaso ei täsmää DQB1:ssä
  • Etuyhteydetön luovuttaja, jolla on yhden alleelitason yhteensopimattomuus luokassa 1 (HLA-A, -B tai -C)

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on idiopaattinen aplastinen anemia, Fanconi-anemia, dyskeratosis congenita ja synnynnäinen neutropenia
• Potilaat, joilla on Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittelemä MDS tai leukemia
• Aikaisempi allogeeninen HCT
• Potilaan paino = < 10,0 kg (todellinen paino ja mukautettu paino) tutkimukseen ilmoittautumishetkellä
• Lanskyn (potilaat alle 16-vuotiaat) tai Karnofskyn (>= 16-vuotiaat potilaat) suorituskyky < 70 %

• Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % kaikukardiogrammin tai moniporttikuvauksen (MUGA) perusteella

  * Potilaille, jotka eivät pysty saamaan vasemman kammion ejektiofraktiota, vasemman kammion lyhennysfraktio < 26 %

• Keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) (korjattu/sovitettu hemoglobiinin mukaan) < 50 %, pakotettu uloshengitystilavuus (FEV)1 < 50 % ennustettu ja pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) < 50 % ennustettu
• Potilaat, jotka eivät voi suorittaa keuhkojen toimintakokeita (PFT) iän tai kehitysviiveen vuoksi: happi (O2) saturaatio < 92 % huoneilmasta
• Lisähapella
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/minuutti/1,73 m^2 (arvioitu institutionaalisen käytännön mukaan)
• Dialyysistä riippuvainen
• Konjugoitu bilirubiini > 2 x ULN iän mukaan (normaalin yläraja [ULN], ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä)
• aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 4 x ULN iän mukaan tai
• Fulminantti maksan vajaatoiminta tai kirroosi

• Raudan ylikuormitus – Tämä poissulkemiskriteeri koskee vain potilaita, joilla katsotaan olevan maksan tai sydämen raudan ylikuormituksen riski. Siksi kaikille tähän protokollaan merkityille potilaille ei tehdä virallista maksan tai sydämen rautaarviointia

  • Potilaat, jotka ovat yli 18-vuotiaita ja joilla on ollut merkittäviä verensiirtoja, jotka määritellään >= 8 punasolusiirtona vuodessa >= 1 vuoden ajan tai jotka ovat saaneet >= 20 punasolusiirtoa (elinikäinen kumulatiivinen), vaativat muodollisen maksan ja sydämen raudan mittaus. Lisäksi potilaat, joilla on aiempaa maksan tai sydämen raudan ylikuormitusta, tarvitsevat myös muodollisen raudan ylikuormituksen arvioinnin. Potilaat suljetaan pois, jos:

    • Maksan rautapitoisuus >= 8 mg Fe/g kuivapaino maksan magneettikuvauksella (MRI) käyttäen validoitua metodologiaa (kuten T2 * MRI tai ferriscan) tai maksabiopsia laitoskäytännön mukaan
    • Sydämen rautapitoisuus < 25 ms sydämen T2 * MRI:llä

  • Alle 18-vuotiaat potilaat, joilla on ollut merkittäviä verensiirtoja, jotka on määritelty >= 8 punasolusiirtoa vuodessa >= 1 vuoden ajan tai jotka ovat saaneet >= 20 punasolusiirtoa (elinikäinen kumulatiivinen), vaativat muodollisen maksan raudan mittauksen . Lisäksi potilaat, joilla on aiemmin ollut maksan raudan ylikuormitus, tarvitsevat myös muodollisen raudan ylikuormituksen arvioinnin. Potilaat suljetaan pois, jos:

    • Maksan rautapitoisuus >= 8 mg Fe/g kuivapainoa maksan MRI:llä käyttäen validoitua menetelmää (kuten T2 * MRI tai ferriscan) tai maksabiopsiaa laitoskäytännön mukaan
• Hallitsematon bakteeri-infektio viikon sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta. Kontrolloimattomalla tarkoitetaan tällä hetkellä lääkitystä ilman kliinistä paranemista tai etenemistä riittävällä lääkehoidolla
• Hallitsematon virus- tai sieni-infektio 30 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta. Kontrolloimattomalla tarkoitetaan tällä hetkellä lääkitystä ilman kliinistä paranemista tai etenemistä riittävällä lääkehoidolla
• Positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
• Kliinisesti merkittävien luovuttaja-ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) vasta-aineiden esiintyminen laitoskäytäntöjä kohti
• Aiempi kiinteä elinsiirto
• Potilaat, joilla on aiemmin pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi leikattu ei-melanooma-ihosyöpä tai hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ
• Osoitettu lähetteen lähettäneen lääkärin määrittämän aikaisemman lääketieteellisen hoidon noudattamatta jättäminen
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Tunnettu yliherkkyys treosulfaanille tai fludarabiinille
• Tunnettu hengenvaarallinen reaktio (esim. anafylaksia) tymoglobuliinille, mikä kieltäisi käytön potilaalle, koska tämä tutkimus edellyttää anti-tymosyyttiglobuliinin (ATG) tymoglobuliinivalmisteen käyttöä