Régimen de acondicionamiento a base de treosulfán antes de un trasplante de sangre o de médula ósea para el tratamiento de enfermedades de insuficiencia de la médula ósea (BMT CTN 1904)

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener >= 1,0 años de edad y menos de 50,0 años en el momento de la inscripción (es decir, el paciente debe haber celebrado su primer cumpleaños cuando se inscribió y NO debe haber celebrado su 50 cumpleaños cuando se inscribió; 49,99 años)
• BMFD subyacente tratable por HCT alogénico

• Síndrome de Shwachman-Diamond

  • Criterios para el diagnóstico:

    • Una mutación patógena para el síndrome de Shwachman-Diamond

    • Para aquellos pacientes examinados pero que carecen de una mutación genética, deben cumplir con los dos criterios **** a continuación:

      • Disfunción pancreática exocrina definida por al menos uno de los siguientes:

        • Isoamilasa pancreática por debajo de lo normal (edad >= 3 años), O
        • Elastasa fecal < 200, Y

      • Insuficiencia de la médula ósea como evidencia de al menos uno de los siguientes:

        • Neutropenia intermitente o persistente (recuento absoluto de neutrófilos < 1500/uL), O
        • Anemia hipoproductiva con una concentración de hemoglobina por debajo de las normas ajustadas relacionadas con la edad, O
        • macrocitosis inexplicable, O
        • Recuento de plaquetas < 150 000/uL sin etiología alternativa, O
        • Médula ósea hipocelular

  • Indicaciones para HCT:

    • Neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos [ANC] < 500/uL), O
    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) o anemia dependiente de transfusiones, O
    • Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 20 000/uL) o trombocitopenia dependiente de transfusiones, O
    • Se pueden considerar datos clínicos o de laboratorio adicionales para la elegibilidad del protocolo luego de la revisión por parte del comité de revisión de elegibilidad (ERC) del protocolo 1904. Además, los pacientes con infecciones graves o recurrentes serán revisados ​​por el ERC si no cumplen con las indicaciones de trasplante enumeradas anteriormente.

• Anemia de Diamond Blackfan

  • Criterios para el diagnóstico:

    • Una mutación patógena para la anemia de Diamond Blackfan

    • Para aquellos pacientes examinados pero que carecen de una mutación genética, el paciente debe cumplir con el primer criterio *** y al menos uno de los criterios *** posteriores que se enumeran a continuación:

      • Antecedentes de deficiencia de precursores eritroides en una médula ósea por lo demás celular Y,
      • reticulocitopenia, o
      • Actividad elevada de adenosina desaminasa, O
      • Hemoglobina F elevada, O
      • Macrocitosis, O
      • Anomalías congénitas

  • Indicaciones para HCT:

    • Anemia dependiente de transfusiones de glóbulos rojos (RBC) a pesar de una prueba adecuada de esteroides; O
    • Se pueden considerar datos clínicos o de laboratorio adicionales para la elegibilidad del protocolo luego de la revisión por parte del protocolo 1904 ERC

• Anemia sideroblástica congénita

  • Criterios para el diagnóstico:

    • Una o varias mutaciones patógenas para la anemia sideroblástica

    • Para aquellos pacientes evaluados pero que carecen de una mutación genética:

      • Presencia de sideroblastos en anillo en la médula ósea, excluyendo causas adquiridas de sideroblastos en anillo, como envenenamiento por plomo y toxicidad por zinc

  • Indicaciones para HCT:

    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) o anemia dependiente de transfusiones O
    • Se pueden considerar datos clínicos o de laboratorio adicionales para la elegibilidad del protocolo luego de la revisión por parte del protocolo 1904 ERC

• Mutación GATA2 con insuficiencia medular asociada

  • Criterios para el diagnóstico:

    ** Una(s) mutación(es) patogénica(s) para GATA2

  • Indicaciones para HCT:

    • Neutropenia severa (ANC < 500/uL), O
    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) o anemia dependiente de transfusiones, O
    • Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 20 000/uL) o trombocitopenia dependiente de transfusiones, O
    • Se pueden considerar datos clínicos o de laboratorio adicionales para la elegibilidad del protocolo luego de la revisión del protocolo 1904 ERC. Además, el ERC revisará a los pacientes con infecciones graves o recurrentes si no cumplen con las indicaciones de trasplante enumeradas anteriormente.

• Trastornos SAMD9 o SAMD9L

  • Criterios para el diagnóstico:

    ** Una(s) mutación(es) patógena(s) para SAMD9 o SAMD9L

  • Indicaciones para HCT:

    • Neutropenia severa (ANC < 500/uL), O
    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) o anemia dependiente de transfusiones, O
    • Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 20 000/uL) o trombocitopenia dependiente de transfusiones, O
    • Se pueden considerar datos clínicos o de laboratorio adicionales para la elegibilidad del protocolo luego de la revisión por parte del protocolo 1904 ERC

• Trombocitopenia amegacariocítica congénita

  • Criterios para el diagnóstico:

    • Una mutación patógena para la trombocitopenia amegacariocítica congénita.

    • Para aquellos pacientes evaluados pero que carecen de una mutación genética, el paciente debe cumplir con los siguientes criterios:

      • Trombocitopenia temprana en la vida, Y
      • Historia de médula ósea que demuestra hipoplasia de megacariocitos

  • Indicaciones para HCT:

    • Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 20 000/uL) o trombocitopenia dependiente de transfusiones, O
    • Neutropenia definida como ANC < 500/uL, O
    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) o anemia dependiente de transfusiones, O
    • Se pueden considerar datos clínicos o de laboratorio adicionales para la elegibilidad del protocolo luego de la revisión por parte del protocolo 1904 ERC

• Hemoglobinuria paroxística nocturna

  • Criterios para el diagnóstico:

    • Tamaño del clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) en granulocitos >= 10 %, Y
    • Hemólisis intravascular mediada por complemento con LDH elevada (por encima de los límites institucionales superiores de lo normal)

  • Indicaciones para HCT:

    • PNH con trombosis a pesar del manejo médico adecuado, O
    • PNH con hemólisis intravascular que requiere apoyo transfusional a pesar del tratamiento médico adecuado, O
    • Se pueden considerar datos clínicos o de laboratorio adicionales para la elegibilidad del protocolo luego de la revisión del protocolo 1904 ERC. Además, los pacientes con PNH y citopenias pueden ser considerados para la elegibilidad del protocolo luego de la revisión del protocolo 1904 ERC

• Un BMFD indefinido: un paciente con un BMFD para el que no se haya identificado una mutación genética responsable de su fenotipo de insuficiencia de la médula ósea (excluyendo la PNH) será elegible para este ensayo clínico luego de la aprobación de la Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (BMT CTN) 1904 CEI

  * Un BMFD con una mutación genética conocida pero no incluida en la lista anterior será elegible para este ensayo clínico luego de la aprobación de BMT CTN 1904 ERC

• El paciente y/o tutor legal debe firmar un consentimiento informado antes de iniciar el acondicionamiento para BMT CTN 1904
• Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo o aceptar la abstinencia.

• Nota: Los siguientes pacientes DEBEN ser revisados ​​por el BMT CTN 1904 ERC para determinar si son elegibles para este ensayo:

  • Todos los pacientes con síndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond Blackfan, anemia sideroblástica congénita y trombocitopenia amegacariocítica congénita que se hayan sometido a pruebas genéticas y carezcan de una mutación genética.
  • Todos los pacientes con un BMFD indefinido: un paciente con un BMFD para quien no se ha identificado una mutación genética responsable de su fenotipo de insuficiencia de la médula ósea, excluyendo la HPN
  • Todos los pacientes con BMFD y una mutación genética conocida que no se menciona anteriormente
  • Todos los pacientes con mutación GATA2 e insuficiencia medular asociada
  • Todos los pacientes con trastornos SAMD9 o SAMD9L
  • Puede haber circunstancias en las que un médico tratante considere un trasplante para un paciente con BMFD que no cumple con todos los criterios enumerados en "indicaciones para HCT". En estas situaciones, los médicos tratantes pueden enviar a su paciente al BMT CTN 1904 ERC para su revisión a fin de determinar si el paciente es elegible para este ensayo clínico en función de información clínica o de laboratorio adicional.
  • Muchos pacientes con BMFD pueden someterse a evaluaciones de la médula ósea que generan preocupación por un posible síndrome mielodisplásico (MDS), incluidas, entre otras, evaluaciones de la médula ósea displásica o anomalías citogenéticas. Sin embargo, en pacientes con BMFD, estos hallazgos no son necesariamente diagnósticos o consistentes con SMD. Por lo tanto, dadas las complejidades del diagnóstico de SMD en pacientes con BMFD, todos los pacientes con evaluaciones de la médula ósea preocupantes por posibles SMD deben enviarse al ERC para su revisión para confirmar o excluir SMD. Esto es particularmente importante ya que no queremos excluir pacientes potencialmente elegibles debido a un diagnóstico incorrecto de SMD.
• DONANTE RELACIONADO CON COINCIDENCIA HLA: Hermano con compatibilidad HLA: debe tener un mínimo HLA-6/6 compatible con el receptor en HLA-A, -B (tipificación serológica) y DRB1 (tipificación de alta resolución)
• DONANTE RELACIONADO HLA-MATCHED: Relacionado HLA-matched (coincidencia fenotípica): Totalmente compatible para HLA-A, -B, -C, -DRB1 y DQB1 por tipificación de alta resolución.
• DONANTE RELACIONADO CON HLA COMPATIBLE: Si se conoce una mutación genética para el paciente, el donante relacionado con HLA compatible [ya sea hermano con HLA compatible o pariente con HLA compatible (compatibilidad fenotípica)] debe someterse a una prueba de detección de la misma mutación genética si es clínicamente apropiado y debe confirmarse que no tiene la misma enfermedad genética (esto no incluye pacientes con PNH). Consulte al equipo de protocolo si tiene preguntas.
• DONANTE RELACIONADO CON HLA COMPATIBLE: Si un paciente tiene una BMFD indefinida (un paciente con una BMFD para quien no se ha identificado una mutación genética responsable de su fenotipo de insuficiencia de la médula ósea), el donante relacionado con HLA compatible [ya sea hermano o Relacionado con compatibilidad HLA (compatibilidad fenotípica)] debe someterse a una evaluación dirigida por el médico tratante para confirmar que el donante no tiene la misma enfermedad subyacente. Esto incluirá un conteo sanguíneo completo (CBC) con diferencial y posiblemente una evaluación de la médula ósea u otros estudios según lo indique el médico tratante.
• DONANTE NO RELACIONADO: Coincidencia completa para HLA-A, -B, -C, -DRB1 y DQB1 mediante escritura de alta resolución
• DONANTE NO RELACIONADO: Desajuste para un solo alelo HLA-clase 1 (HLA-A, -B o -C) por tipificación de alta resolución; O

• DONANTE NO RELACIONADO: Desajuste para un solo alelo o antígeno HLA DQB1 por tipificación de alta resolución

  * Nota: emparejamiento de paciente donante (DP) por práctica institucional

• RECOMENDACIONES DE SELECCIÓN DE DONANTES: en el caso de que haya múltiples opciones de donantes, los donantes deben seleccionarse en función de la siguiente prioridad numerada a continuación:

  • Hermano no afectado totalmente compatible con HLA
  • Donante emparentado fenotípicamente HLA totalmente compatible no afectado
  • Donante no emparentado totalmente compatible con HLA
  • Donante no emparentado con alelo único o nivel de antígeno no coincidente en DQB1
  • Donante no emparentado con discrepancia en el nivel de un solo alelo en la clase 1 (HLA-A, -B o -C)

Criterio de exclusión:

• Pacientes con anemia aplásica idiopática, anemia de Fanconi, disqueratosis congénita y neutropenia congénita
• Pacientes con SMD según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o leucemia
• HCT alogénico previo
• Peso del paciente = < 10,0 kg (peso corporal real y peso corporal ajustado) en el momento de la inscripción en el estudio
• Rendimiento de Lansky (pacientes < 16 años) o Karnofsky (pacientes >= 16 años) < 70%

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% por ecocardiograma o exploración de adquisición multi-gated (MUGA)

  * Para pacientes que no pueden obtener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo, fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 26 %

• Capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) (corregido/ajustado para la hemoglobina) < 50 %, volumen espiratorio forzado (FEV)1 < 50 % previsto y capacidad vital forzada (FVC) < 50 % previsto
• Para pacientes que no pueden realizar pruebas de función pulmonar (PFT) debido a la edad o retraso en el desarrollo: saturación de oxígeno (O2) < 92% en aire ambiente
• En oxígeno suplementario
• Depuración de creatinina estimada < 60 ml/minuto/1,73 m^2 (estimado por práctica institucional)
• Dependiente de diálisis
• Bilirrubina conjugada > 2 x ULN para la edad (límite superior de lo normal [LSN], a menos que sea atribuible al síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 4 x LSN para la edad, o
• Insuficiencia hepática fulminante o cirrosis

• Sobrecarga de hierro: este criterio de exclusión solo se aplica a los pacientes que se consideran en riesgo de sobrecarga de hierro hepática o cardíaca. Por lo tanto, no todos los pacientes inscritos en este protocolo se someterán a una evaluación formal de hierro hepático o cardíaco.

  • Para pacientes >= 18 años con antecedentes de transfusiones significativas definidas como >= 8 transfusiones de concentrados de glóbulos rojos por año durante >= 1 año o que hayan recibido >= 20 transfusiones de concentrados de glóbulos rojos (acumulado de por vida) requerirán pruebas hepáticas y cardíacas formales. medida de hierro Además, los pacientes con antecedentes de sobrecarga de hierro hepática o cardíaca también requerirán una evaluación formal de la sobrecarga de hierro. Los pacientes están excluidos si:

    • Contenido de hierro hepático >= 8 mg Fe/g de peso seco por imagen de resonancia magnética (MRI) hepática utilizando una metodología validada (como T2 * MRI o ferriscan) o biopsia hepática por práctica institucional
    • Contenido cardíaco de hierro < 25 ms por T2 cardíaco * RM

  • Para pacientes < 18 años con antecedentes de transfusiones significativas definidas como >= 8 transfusiones de concentrado de glóbulos rojos por año durante >= 1 año o que hayan recibido >= 20 transfusiones de concentrado de glóbulos rojos (acumulado de por vida) requerirán una medición formal de hierro hepático . Además, los pacientes con antecedentes de sobrecarga de hierro en el hígado también requerirán una evaluación formal de la sobrecarga de hierro. Los pacientes están excluidos si:

    • Contenido de hierro hepático >= 8 mg Fe/g de peso seco por resonancia magnética del hígado utilizando una metodología validada (como T2 * MRI o ferriscan) o biopsia hepática según la práctica institucional
• Infección bacteriana no controlada dentro de la primera semana de inscripción en el estudio. No controlado se define como tomar medicación actualmente sin mejoría clínica o progresión con el tratamiento médico adecuado
• Infección viral o fúngica no controlada dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio. No controlado se define como tomar medicación actualmente sin mejoría clínica o progresión con el tratamiento médico adecuado
• Positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Presencia de anticuerpos anti-antígeno leucocitario humano (HLA) clínicamente significativos según la práctica institucional
• Trasplante previo de órgano sólido
• Pacientes con neoplasias malignas previas excepto cáncer de piel no melanoma resecado o carcinoma de cuello uterino tratado in situ
• Falta demostrada de cumplimiento con la atención médica previa según lo determinado por el médico remitente
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Hipersensibilidad conocida a treosulfan o fludarabina
• Reacción conocida que pone en peligro la vida (es decir, anafilaxia) a Timoglobulina que prohibiría el uso para el paciente ya que este estudio requiere el uso de la preparación de Timoglobulina de globulina antitimocito (ATG)