Treosulfan-baseret konditioneringsregime før en blod- eller knoglemarvstransplantation til behandling af knoglemarvssvigtsygdomme (BMT CTN 1904)

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være >= 1,0 år gammel og under 50,0 år på tidspunktet for indskrivningen (dvs. patienten skal have fejret sin 1-års fødselsdag ved tilmelding og må IKKE have fejret sin 50-års fødselsdag ved tilmelding; 49,99 år)
• Underliggende BMFD kan behandles med allogen HCT

• Shwachman-Diamond syndrom

  • Kriterier for diagnose:

    • En patogen mutation(er) for Shwachman-Diamond syndrom

    • For de patienter, der er testet, men som mangler en genetisk mutation, skal de opfylde begge nedenstående ****-kriterier:

      • Eksokrin bugspytkirteldysfunktion som defineret af mindst én af følgende:

        • Pancreas isoamylase under normal (alder >= 3 år gammel), ELLER
        • Fækal elastase < 200, OG

      • Knoglemarvssvigt som bevis ved mindst én af følgende:

        • Intermitterende eller vedvarende neutropeni (absolut neutrofiltal < 1.500/uL), ELLER
        • Hypoproduktiv anæmi med en hæmoglobinkoncentration under de aldersrelaterede justerede normer, ELLER
        • Uforklarlig makrocytose, OR
        • Blodpladetal < 150.000/uL uden alternativ ætiologi, ELLER
        • Hypocellulær knoglemarv

  • Indikationer for HCT:

    • Alvorlig neutropeni (absolut neutrofiltal [ANC] < 500/uL), ELLER
    • Alvorlig anæmi (hæmoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsafhængig anæmi, ELLER
    • Alvorlig trombocytopeni (trombocyttal < 20.000/uL) eller transfusionsafhængig trombocytopeni, ELLER
    • Yderligere kliniske eller laboratoriedata kan overvejes for protokolberettigelse efter gennemgang af protokol 1904 eligibility review Committee (ERC). Derudover vil patienter med alvorlige eller tilbagevendende infektioner blive gennemgået af ERC, hvis de ikke opfylder indikationerne for transplantation anført ovenfor

• Diamond Blackfan Anæmi

  • Kriterier for diagnose:

    • En patogen mutation for Diamond Blackfan anæmi

    • For de patienter, der er testet, men som mangler en genetisk mutation, skal patienten opfylde de første ***-kriterier og mindst et af de efterfølgende ***-kriterier, der er anført nedenfor:

      • Anamnese med mangel på erythroide precursorer i en ellers cellulær knoglemarv OG,
      • Retikulocytopeni, OR
      • Forhøjet adenosindeaminaseaktivitet, ELLER
      • Forhøjet hæmoglobin F, OR
      • Makrocytose, OR
      • Medfødte anomalier

  • Indikationer for HCT:

    • Røde blodlegemer (RBC) transfusionsafhængig anæmi trods et tilstrækkeligt forsøg med steroider; ELLER
    • Yderligere kliniske eller laboratoriedata kan overvejes for protokolberettigelse efter gennemgang af protokol 1904 ERC

• Medfødt sideroblastisk anæmi

  • Kriterier for diagnose:

    • En patogen mutation(er) for sideroblastisk anæmi

    • For de patienter, der er testet, men som mangler en genetisk mutation:

      • Tilstedeværelse af ringmærkede sideroblaster i knoglemarven med undtagelse af erhvervede årsager til ringmærkede sideroblaster såsom blyforgiftning og zinktoksicitet

  • Indikationer for HCT:

    • Alvorlig anæmi (hæmoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsafhængig anæmi ELLER
    • Yderligere kliniske eller laboratoriedata kan overvejes for protokolberettigelse efter gennemgang af protokol 1904 ERC

• GATA2-mutation med tilhørende marvsvigt

  • Kriterier for diagnose:

    ** En(e) patogen mutation(er) for GATA2

  • Indikationer for HCT:

    • Alvorlig neutropeni (ANC < 500/uL), ELLER
    • Alvorlig anæmi (hæmoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsafhængig anæmi, ELLER
    • Alvorlig trombocytopeni (trombocyttal < 20.000/uL) eller transfusionsafhængig trombocytopeni, ELLER
    • Yderligere kliniske eller laboratoriedata kan overvejes for protokolberettigelse efter gennemgang af protokol 1904 ERC. Derudover vil patienter med alvorlige eller tilbagevendende infektioner blive gennemgået af ERC, hvis de ikke opfylder indikationerne for transplantation anført ovenfor

• SAMD9 eller SAMD9L lidelser

  • Kriterier for diagnose:

    ** En(e) patogen mutation(er) for SAMD9 eller SAMD9L

  • Indikationer for HCT:

    • Alvorlig neutropeni (ANC < 500/uL), ELLER
    • Alvorlig anæmi (hæmoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsafhængig anæmi, ELLER
    • Alvorlig trombocytopeni (trombocyttal < 20.000/uL) eller transfusionsafhængig trombocytopeni, ELLER
    • Yderligere kliniske eller laboratoriedata kan overvejes for protokolberettigelse efter gennemgang af protokol 1904 ERC

• Medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni

  • Kriterier for diagnose:

    • En patogen mutation(er) for medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni.

    • For de patienter, der er testet, men som mangler en genetisk mutation, skal patienten opfylde kriterierne nedenfor:

      • Trombocytopeni tidligt i livet, OG
      • Anamnese med knoglemarv, der viser megakaryocythypoplasi

  • Indikationer for HCT:

    • Alvorlig trombocytopeni (trombocyttal < 20.000/uL) eller transfusionsafhængig trombocytopeni, ELLER
    • Neutropeni defineret som en ANC < 500/uL, OR
    • Alvorlig anæmi (hæmoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsafhængig anæmi, ELLER
    • Yderligere kliniske eller laboratoriedata kan overvejes for protokolberettigelse efter gennemgang af protokol 1904 ERC

• Paroksysmal natlig hæmoglobinuri

  • Kriterier for diagnose:

    • Paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) klonstørrelse i granulocytter >= 10 %, OG
    • Komplementmedieret intravaskulær hæmolyse med en forhøjet LDH (over institutionelle øvre normalgrænser)

  • Indikationer for HCT:

    • PNH med trombose trods tilstrækkelig medicinsk behandling, ELLER
    • PNH med intravaskulær hæmolyse, der kræver transfusionsstøtte trods tilstrækkelig medicinsk behandling, ELLER
    • Yderligere kliniske eller laboratoriedata kan overvejes for protokolberettigelse efter gennemgang af protokol 1904 ERC. Derudover kan patienter med PNH og cytopenier overvejes for protokollens berettigelse efter gennemgang af protokol 1904 ERC

• En udefineret BMFD: en patient med en BMFD, for hvem en genetisk mutation, der er ansvarlig for deres knoglemarvssvigtfænotype, ikke er blevet identificeret (undtagen PNH), vil være berettiget til dette kliniske forsøg efter godkendelse af Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) 1904 ERC

  * En BMFD med en kendt genetisk mutation, men ikke angivet ovenfor, vil være kvalificeret til dette kliniske forsøg efter godkendelse af BMT CTN 1904 ERC

• Patient og/eller værge skal underskrive informeret samtykke før påbegyndelse af konditionering for BMT CTN 1904
• Kvinder og mænd i den fødedygtige alder skal acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid eller acceptere afholdenhed

• Bemærk: Følgende patienter SKAL gennemgås af BMT CTN 1904 ERC for at afgøre, om de er kvalificerede til dette forsøg:

  • Alle patienter med Shwachman-Diamond syndrom, Diamond Blackfan anæmi, medfødt sideroblastisk anæmi og medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni, som har fået gentestet og mangler en genetisk mutation
  • Alle patienter med en udefineret BMFD: en patient med en BMFD, for hvem en genetisk mutation, der er ansvarlig for deres knoglemarvssvigt-fænotype, ikke er blevet identificeret, undtagen PNH
  • Alle patienter med en BMFD og en kendt genetisk mutation, der ikke er anført ovenfor
  • Alle patienter med GATA2-mutation og tilhørende marvsvigt
  • Alle patienter med SAMD9 eller SAMD9L lidelser
  • Der kan være omstændigheder, hvor en behandlende læge vil overveje en transplantation til en patient med en BMFD, som ikke opfylder alle kriterierne anført under "indikationer for HCT". I disse situationer kan behandlende læger indsende deres patient til BMT CTN 1904 ERC til gennemgang for at afgøre, om patienten er kvalificeret til dette kliniske forsøg baseret på yderligere kliniske eller laboratorieoplysninger
  • Mange patienter med BMFD kan få knoglemarvsevalueringer, der giver anledning til bekymring for muligt myelodysplastisk syndrom (MDS), herunder men ikke begrænset til dysplastiske knoglemarvsevalueringer eller cytogenetiske abnormiteter. Hos patienter med BMFD er disse fund dog ikke nødvendigvis diagnostiske eller i overensstemmelse med MDS. I betragtning af kompleksiteten ved at diagnosticere MDS hos patienter med BMFD, bør alle patienter med knoglemarvsevalueringer vedrørende mulig MDS indsendes til ERC til gennemgang for at bekræfte eller udelukke MDS. Dette er særligt vigtigt, da vi ikke ønsker at udelukke potentielt kvalificerede patienter på grund af en forkert diagnose af MDS
• HLA-MATCHED RELATED DONOR: HLA-matchet søskende: Skal være et minimum HLA-6/6 matchet til modtageren ved HLA-A, -B (serologisk typning) og DRB1 (højopløsnings typning)
• HLA-MATCHED RELATED DONOR: HLA-matchet relateret (fænotypisk match): Fuldt matchet for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 ved højopløsningstypeskrivning.
• HLA-MATCHED RELATED DONOR: Hvis en genetisk mutation er kendt for patienten, skal den HLA-matchede relaterede donor [enten HLA-matchede søskende eller HLA-matchede beslægtede (fænotypiske match)] screenes for den samme genetiske mutation, hvis det er klinisk relevant og skal bekræftes ikke at have den samme genetiske sygdom (dette omfatter ikke patienter med PNH). Kontakt protokolteamet med spørgsmål
• HLA-MATCHED RELATED DONOR: Hvis en patient har en udefineret BMFD (en patient med en BMFD, for hvem en genetisk mutation, der er ansvarlig for deres knoglemarvssvigtfænotype, ikke er blevet identificeret), er den HLA-matchede relaterede donor [enten HLA-matchede søskende eller HLA-matchet relateret (fænotypisk match)] skal have en evaluering som anvist af den behandlende læge for at bekræfte, at donoren ikke har den samme underliggende sygdom. Dette vil omfatte en komplet blodtælling (CBC) med differentiel og potentielt en knoglemarvsevaluering eller andre undersøgelser som anvist af den behandlende læge
• URELATERET DONOR: Fuldt matchet til HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 ved indtastning i høj opløsning
• URELATERET DONOR: Mismatchet for en enkelt HLA-klasse 1-allel (HLA-A, -B eller -C) ved højopløsningstypning; ELLER

• URELATERET DONOR: Mismatchet for en enkelt HLA DQB1-allel eller antigen ved højopløsningstypning

  * Bemærk: matchning af donorpatienter (DP) pr. institutionel praksis

• ANBEFALINGER TIL UDVÆLGELSE AF DONOR: i tilfælde, hvor der er flere donormuligheder, bør donorer udvælges baseret på følgende prioritet nummereret nedenfor:

  • Upåvirket fuldt HLA-matchede søskende
  • Upåvirket fuldt fænotypisk HLA-matchet relateret donor
  • Fuldstændig HLA-matchet ikke-relateret donor
  • Ubeslægtet donor med mismatch på enkelt allel eller antigenniveau ved DQB1
  • Ubeslægtet donor med uoverensstemmelse på enkelt allelniveau i klasse 1 (HLA-A, -B eller -C)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med idiopatisk aplastisk anæmi, Fanconi anæmi, dyseratosis congenita og medfødt neutropeni
• Patienter med MDS som defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) eller leukæmi
• Tidligere allogen HCT
• Patientens vægt =< 10,0 kg (faktisk kropsvægt og justeret kropsvægt) på tidspunktet for studieindskrivning
• Lansky (patienter < 16 år) eller Karnofsky (patienter >= 16 år) præstation < 70 %

• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning

  * For patienter, der ikke er i stand til at opnå en venstre ventrikulær ejektionsfraktion, venstre ventrikelforkortende fraktion på < 26 %

• Lungernes diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) (korrigeret/justeret for hæmoglobin) < 50 %, forudsagt forceret ekspiratorisk volumen (FEV)1 < 50 % og forudsagt forceret vitalkapacitet (FVC) < 50 %
• For patienter, der ikke er i stand til at udføre lungefunktionstests (PFT'er) på grund af alder eller udviklingsforsinkelse: iltmætning (O2) < 92 % på rumluft
• På supplerende ilt
• Estimeret kreatininclearance < 60 ml/minut/1,73m^2 (estimeret pr. institutionel praksis)
• Dialyseafhængig
• Konjugeret bilirubin > 2 x ULN for alder (øvre grænse for normal [ULN], medmindre det kan tilskrives Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 4 x ULN for alder, eller
• Fulminant leversvigt eller skrumpelever

• Jernoverbelastning - Dette udelukkelseskriterium gælder kun for patienter, der anses for at være i risiko for hepatisk eller hjerteoverbelastning af jern. Derfor vil ikke alle patienter, der er tilmeldt denne protokol, gennemgå en formel hepatisk eller hjertejernvurdering

  • For patienter >= 18 år med en anamnese med betydelige transfusioner defineret som >= 8 pakkede røde blodlegemer pr. år i >= 1 år eller har modtaget >= 20 pakkede røde blodlegemer (livstid kumulativ) vil kræve formelle lever- og hjertetransfusioner jernmåling. Derudover vil patienter med en tidligere historie med hepatisk eller hjerteoverbelastning af jern også kræve en formel vurdering for jernoverskud. Patienter er udelukket, hvis:

    • Hepatisk jernindhold >= 8 mg Fe/g tørvægt ved levermagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ved brug af en valideret metode (såsom T2 * MRI eller ferriscan) eller leverbiopsi pr. institutionel praksis
    • Hjertejernindhold < 25 msek ved hjerte T2 * MRI

  • For patienter < 18 år gamle med en historie med betydelige transfusioner defineret som >= 8 pakkede røde blodlegemetransfusioner om året i >= 1 år eller har modtaget >= 20 pakkede røde blodlegemetransfusioner (livstid kumulativ) vil kræve formel leverjernmåling . Derudover vil patienter med en tidligere historie med leverjernoverskud også kræve en formel vurdering for jernoverskud. Patienter er udelukket, hvis:

    • Hepatisk jernindhold >= 8 mg Fe/g tørvægt ved lever-MR ved hjælp af en valideret metode (såsom T2 * MR eller ferriscan) eller leverbiopsi pr. institutionel praksis
• Ukontrolleret bakteriel infektion inden for 1 uge efter studieindskrivning. Ukontrolleret defineres som aktuelt at tage medicin uden nogen klinisk forbedring eller progression på tilstrækkelig medicinsk behandling
• Ukontrolleret virus- eller svampeinfektion inden for 30 dage efter tilmelding til undersøgelsen. Ukontrolleret defineres som aktuelt at tage medicin uden nogen klinisk forbedring eller progression på tilstrækkelig medicinsk behandling
• Positiv for human immundefektvirus (HIV)
• Tilstedeværelse af klinisk signifikante antidonor humant leukocytantigen (HLA)-antistoffer pr. institutionel praksis
• Tidligere solid organtransplantation
• Patienter med tidligere maligniteter undtagen resekeret ikke-melanom hudkræft eller behandlet cervikal carcinom in situ
• Påvist manglende overholdelse af tidligere lægebehandling som bestemt af henvisende læge
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Kendt overfølsomhed over for treosulfan eller fludarabin
• Kendt livstruende reaktion (dvs. anafylaksi) til Thymoglobulin, hvilket ville forbyde brug for patienten, da denne undersøgelse kræver brug af Thymoglobulin-præparatet af anti-thymocytglobulin (ATG)