Kondicionační režim na bázi treosulfanu před transplantací krve nebo kostní dřeně pro léčbu onemocnění selhání kostní dřeně (BMT CTN 1904)

Kritéria pro zařazení:

• Pacientovi musí být v době zápisu >= 1,0 roku a méně než 50,0 let (tj. pacient musí při zápisu oslavit své 1. narozeniny a NESMÍ při zápisu oslavit své 50. narozeniny; 49,99 let)
• Základní BMFD léčitelná alogenní HCT

• Shwachman-Diamondův syndrom

  • Kritéria pro diagnostiku:

    • Patogenní mutace pro Shwachman-Diamondův syndrom

    • U těch testovaných pacientů, u kterých chybí genetická mutace, musí splňovat obě níže uvedená **** kritéria:

      • Exokrinní pankreatická dysfunkce definovaná alespoň jedním z následujících:

        • Pankreatická isoamyláza pod normou (věk >= 3 roky), NEBO
        • Fekální elastáza < 200, A

      • Selhání kostní dřeně jako důkaz alespoň jedním z následujících:

        • Intermitentní nebo přetrvávající neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1 500/ul), NEBO
        • Hypoproduktivní anémie s koncentrací hemoglobinu pod normami přizpůsobenými věku, OR
        • Nevysvětlitelná makrocytóza, OR
        • Počet krevních destiček < 150 000/ul bez alternativní etiologie, OR
        • Hypocelulární kostní dřeň

  • Indikace pro HCT:

    • Těžká neutropenie (absolutní počet neutrofilů [ANC] < 500/ul), NEBO
    • Těžká anémie (hemoglobin < 8 g/dl) nebo anémie závislá na transfuzi, NEBO
    • Těžká trombocytopenie (počet krevních destiček < 20 000/ul) nebo trombocytopenie závislá na transfuzi, NEBO
    • Další klinická nebo laboratorní data mohou být zvážena pro způsobilost protokolu po přezkoumání komisí pro přezkoumání způsobilosti protokolu 1904 (ERC). Kromě toho budou pacienti se závažnými nebo opakujícími se infekcemi přezkoumáni ERC, pokud nesplňují výše uvedené indikace pro transplantaci

• Diamond Blackfan anémie

  • Kritéria pro diagnostiku:

    • Patogenní mutace pro anémii Diamond Blackfan

    • U těch testovaných pacientů, kteří nemají genetickou mutaci, musí pacient splňovat první *** kritéria a alespoň jedno z následujících *** kritérií uvedených níže:

      • Historie nedostatku erytroidních prekurzorů v jinak buněčné kostní dřeni A,
      • retikulocytopenie, OR
      • Zvýšená aktivita adenosindeaminázy, OR
      • Zvýšený hemoglobin F, OR
      • Makrocytóza, OR
      • Vrozené anomálie

  • Indikace pro HCT:

    • anémie závislá na transfuzi červených krvinek (RBC) navzdory adekvátní zkoušce steroidů; NEBO
    • Další klinická nebo laboratorní data mohou být zvážena pro způsobilost protokolu po přezkoumání podle protokolu 1904 ERC

• Vrozená sideroblastická anémie

  • Kritéria pro diagnostiku:

    • Patogenní mutace pro sideroblastickou anémii

    • Pro pacienty testované, ale bez genetické mutace:

      • Přítomnost prstencových sideroblastů v kostní dřeni s výjimkou získaných příčin prstencových sideroblastů, jako je otrava olovem a toxicita zinku

  • Indikace pro HCT:

    • Těžká anémie (hemoglobin < 8 g/dl) nebo anémie závislá na transfuzi NEBO
    • Další klinická nebo laboratorní data mohou být zvážena pro způsobilost protokolu po přezkoumání podle protokolu 1904 ERC

• GATA2 mutace s přidruženým selháním dřeně

  • Kritéria pro diagnostiku:

    ** Patogenní mutace pro GATA2

  • Indikace pro HCT:

    • Těžká neutropenie (ANC < 500/ul), NEBO
    • Těžká anémie (hemoglobin < 8 g/dl) nebo anémie závislá na transfuzi, NEBO
    • Těžká trombocytopenie (počet krevních destiček < 20 000/ul) nebo trombocytopenie závislá na transfuzi, NEBO
    • Další klinická nebo laboratorní data mohou být zvážena pro způsobilost protokolu po přezkoumání podle protokolu 1904 ERC. Kromě toho budou pacienti se závažnými nebo opakujícími se infekcemi přezkoumáni ERC, pokud nesplňují výše uvedené indikace pro transplantaci

• Poruchy SAMD9 nebo SAMD9L

  • Kritéria pro diagnostiku:

    ** Patogenní mutace pro SAMD9 nebo SAMD9L

  • Indikace pro HCT:

    • Těžká neutropenie (ANC < 500/ul), NEBO
    • Těžká anémie (hemoglobin < 8 g/dl) nebo anémie závislá na transfuzi, NEBO
    • Těžká trombocytopenie (počet krevních destiček < 20 000/ul) nebo trombocytopenie závislá na transfuzi, NEBO
    • Další klinická nebo laboratorní data mohou být zvážena pro způsobilost protokolu po přezkoumání podle protokolu 1904 ERC

• Vrozená amegakaryocytární trombocytopenie

  • Kritéria pro diagnostiku:

    • Patogenní mutace pro kongenitální amegakaryocytární trombocytopenii.

    • U těch testovaných pacientů, kteří nemají genetickou mutaci, musí pacient splňovat níže uvedená kritéria:

      • Trombocytopenie v raném věku, A
      • Anamnéza kostní dřeně prokazující hypoplazii megakaryocytů

  • Indikace pro HCT:

    • Těžká trombocytopenie (počet krevních destiček < 20 000/ul) nebo trombocytopenie závislá na transfuzi, NEBO
    • Neutropenie definovaná jako ANC < 500/ul, OR
    • Těžká anémie (hemoglobin < 8 g/dl) nebo anémie závislá na transfuzi, NEBO
    • Další klinická nebo laboratorní data mohou být zvážena pro způsobilost protokolu po přezkoumání podle protokolu 1904 ERC

• Paroxysmální noční hemoglobinurie

  • Kritéria pro diagnostiku:

    • Velikost klonu paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) v granulocytech >= 10 %, A
    • Doplňte zprostředkovanou intravaskulární hemolýzu zvýšeným LDH (nad ústavní horní hranice normálu)

  • Indikace pro HCT:

    • PNH s trombózou i přes adekvátní lékařskou péči, OR
    • PNH s intravaskulární hemolýzou vyžadující transfuzní podporu i přes adekvátní lékařskou péči, OR
    • Další klinická nebo laboratorní data mohou být zvážena pro způsobilost protokolu po přezkoumání podle protokolu 1904 ERC. Kromě toho mohou být pacienti s PNH a cytopeniemi zvažováni pro zařazení do protokolu po přezkoumání podle protokolu 1904 ERC

• Nedefinovaná BMFD: pacient s BMFD, u kterého nebyla identifikována genetická mutace zodpovědná za jejich fenotyp selhání kostní dřeně (s výjimkou PNH), bude způsobilý pro tuto klinickou studii po schválení sítí klinických zkoušek při transplantaci krve a dřeně (BMT CTN) 1904 ERC

  *BMFD se známou genetickou mutací, která však není uvedena výše, bude způsobilá pro toto klinické hodnocení po schválení BMT CTN 1904 ERC

• Pacient a/nebo zákonný zástupce musí před zahájením kondicionování pro BMT CTN 1904 podepsat informovaný souhlas
• Ženy a muži ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně, nebo souhlasit s abstinencí

• Poznámka: Následující pacienti MUSÍ být přezkoumáni BMT CTN 1904 ERC, aby bylo možné určit, zda jsou způsobilí pro tuto studii:

  • Všichni pacienti se Shwachman-Diamondovým syndromem, Diamond Blackfan anémií, vrozenou sideroblastickou anémií a vrozenou amegakaryocytární trombocytopenií, kteří byli geneticky testováni a nemají genetickou mutaci
  • Všichni pacienti s nedefinovanou BMFD: pacient s BMFD, u kterého nebyla identifikována genetická mutace odpovědná za jejich fenotyp selhání kostní dřeně, s výjimkou PNH
  • Všichni pacienti s BMFD a známou genetickou mutací, která není uvedena výše
  • Všichni pacienti s mutací GATA2 a souvisejícím selháním dřeně
  • Všichni pacienti s poruchami SAMD9 nebo SAMD9L
  • Mohou nastat okolnosti, kdy ošetřující lékař zváží transplantaci u pacienta s BMFD, který nesplňuje všechna kritéria uvedená v části „indikace HCT“. V těchto situacích mohou ošetřující lékaři předložit svého pacienta k posouzení BMT CTN 1904 ERC, aby na základě dalších klinických nebo laboratorních informací určili, zda je pacient způsobilý pro toto klinické hodnocení.
  • Mnoho pacientů s BMFD může podstoupit vyšetření kostní dřeně, které vyvolává obavy z možného myelodysplastického syndromu (MDS), včetně, ale bez omezení, vyšetření dysplastické kostní dřeně nebo cytogenetických abnormalit. U pacientů s BMFD však tyto nálezy nemusí být nutně diagnostické nebo konzistentní s MDS. Vzhledem ke složitosti diagnostiky MDS u ​​pacientů s BMFD by proto všichni pacienti s hodnocením kostní dřeně týkající se možného MDS měli být předloženi ERC k přezkoumání k potvrzení nebo vyloučení MDS. To je zvláště důležité, protože nechceme vyloučit potenciálně způsobilé pacienty kvůli nesprávné diagnóze MDS
• DÁRCE SOUVISEJÍCÍ S HLA: Sourozenec s odpovídající HLA: Musí být minimálně HLA-6/6 shodný s příjemcem na HLA-A, -B (sérologická typizace) a DRB1 (typizace s vysokým rozlišením)
• DÁRCE SOUVISEJÍCÍ S HLA: Související se shodou HLA (fenotypová shoda): Plná shoda pro HLA-A, -B, -C, -DRB1 a DQB1 pomocí psaní s vysokým rozlišením.
• DÁRCE SOUVISEJÍCÍ S HLA: Pokud je u pacienta známa genetická mutace, musí být příbuzný dárce se shodou HLA [buď sourozenec se shodou HLA nebo příbuzný se shodou HLA (fenotypová shoda)] vyšetřen na stejnou genetickou mutaci, pokud je to klinicky vhodné a by mělo být potvrzeno, že nemá stejné genetické onemocnění (toto nezahrnuje pacienty s PNH). Otázky konzultujte s týmem protokolu
• DÁRCE SOUVISEJÍCÍ S HLA: Pokud má pacient nedefinovanou BMFD (pacient s BMFD, u kterého nebyla identifikována genetická mutace odpovědná za jeho fenotyp selhání kostní dřeně), příbuzný dárce s odpovídající HLA [buď sourozenec s odpovídající HLA nebo HLA-matched related (fenotypová shoda)] musí mít hodnocení podle pokynů ošetřujícího lékaře, aby se potvrdilo, že dárce nemá stejné základní onemocnění. To bude zahrnovat kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálním a potenciálně hodnocením kostní dřeně nebo jiné studie podle pokynů ošetřujícího lékaře
• NESOUVISEJÍCÍ DÁRCE: Plně přizpůsobený pro HLA-A, -B, -C, -DRB1 a DQB1 psaním ve vysokém rozlišení
• NESOUVISEJÍCÍ DÁRCE: Nesoulad pro jednu alelu třídy 1 HLA (HLA-A, -B nebo -C) typizací s vysokým rozlišením; NEBO

• NEPŘÍBUZNÝ DÁRC: Nesoulad pro jednu alelu nebo antigen HLA DQB1 typizací s vysokým rozlišením

  * Poznámka: párování dárcovských pacientů (DP) podle ústavní praxe

• DOPORUČENÍ PRO VÝBĚR DÁRCŮ: v případě, že existuje více možností dárce, měli by být dárci vybráni na základě následující priority očíslované níže:

  • Neovlivněný sourozenec plně odpovídající HLA
  • Nepostižený plně fenotypově HLA-shodný příbuzný dárce
  • Plně HLA odpovídající nepříbuzný dárce
  • Nepříbuzný dárce s jedinou alelou nebo nesouladem úrovně antigenu v DQB1
  • Nepříbuzný dárce s nesouladem na úrovni jedné alely ve třídě 1 (HLA-A, -B nebo -C)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s idiopatickou aplastickou anémií, Fanconiho anémií, dyskeratosis congenita a kongenitální neutropenií
• Pacienti s MDS podle definice Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo s leukémií
• Předchozí alogenní HCT
• Hmotnost pacienta = < 10,0 kg (skutečná tělesná hmotnost a upravená tělesná hmotnost) v době zápisu do studie
• Lansky (pacienti < 16 let) nebo Karnofsky (pacienti >= 16 let) výkon < 70 %

• Ejekční frakce levé komory < 50 % podle echokardiogramu nebo skenování s více hradly (MUGA)

  * U pacientů, kteří nemohou dosáhnout ejekční frakce levé komory, frakce zkrácení levé komory < 26 %

• Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (korigovaná/upravená na hemoglobin) < 50 %, předpokládaný objem usilovného výdechu (FEV)1 < 50 % a usilovná vitální kapacita (FVC) < 50 %
• U pacientů, kteří nemohou provést testy funkce plic (PFT) kvůli věku nebo vývojovému opoždění: saturace kyslíkem (O2) < 92 % na vzduchu v místnosti
• Na doplňkovém kyslíku
• Odhadovaná clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m^2 (odhadem podle institucionální praxe)
• Závislá na dialýze
• Konjugovaný bilirubin > 2 x ULN pro věk (horní hranice normy [ULN], pokud nelze přičíst Gilbertovu syndromu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 4 x ULN pro věk, popř.
• Fulminantní selhání jater nebo cirhóza

• Přetížení železem – Toto vylučovací kritérium platí pouze pro pacienty, u kterých se předpokládá riziko přetížení jater nebo srdce železem. Proto ne všichni pacienti zařazení do tohoto protokolu podstoupí formální vyšetření železa v játrech nebo v srdci

  • U pacientů >= 18 let s anamnézou významných transfuzí definovaných jako >= 8 balených transfuzí červených krvinek za rok po dobu >= 1 roku nebo kteří dostali >= 20 balených transfuzí červených krvinek (celoživotní kumulativní) bude vyžadovat formální jaterní a srdeční měření železa. Kromě toho pacienti s předchozí anamnézou přetížení jater nebo srdce železem budou také vyžadovat formální vyšetření na přetížení železem. Pacienti jsou vyloučeni, pokud:

    • Obsah železa v játrech >= 8 mg Fe/g suché hmotnosti pomocí zobrazování magnetickou rezonancí jater (MRI) s použitím ověřené metodiky (jako je T2 * MRI nebo ferriscan) nebo jaterní biopsie podle ústavní praxe
    • Obsah železa v srdci < 25 ms podle srdečního T2 * MRI

  • U pacientů < 18 let s anamnézou významných transfuzí definovaných jako >= 8 balených transfuzí červených krvinek ročně po dobu >= 1 roku nebo kteří dostali >= 20 balených transfuzí červených krvinek (celoživotní kumulativní) bude vyžadovat formální měření hladiny železa v játrech . Kromě toho pacienti s předchozí anamnézou přetížení jater železem budou také vyžadovat formální vyšetření přetížení železem. Pacienti jsou vyloučeni, pokud:

    • Obsah železa v játrech >= 8 mg Fe/g suché hmotnosti pomocí MRI jater s použitím ověřené metodiky (jako je T2 * MRI nebo ferriscan) nebo jaterní biopsie podle ústavní praxe
• Nekontrolovaná bakteriální infekce do 1 týdne od zařazení do studie. Nekontrolovaný je definován jako současné užívání léků bez klinického zlepšení nebo progrese při adekvátní lékařské léčbě
• Nekontrolovaná virová nebo plísňová infekce do 30 dnů od zařazení do studie. Nekontrolovaný je definován jako současné užívání léků bez klinického zlepšení nebo progrese při adekvátní lékařské léčbě
• Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Přítomnost klinicky významných protilátek proti dárcovskému lidskému leukocytárnímu antigenu (HLA) na institucionální praxi
• Před transplantací pevných orgánů
• Pacienti s předchozími malignitami kromě resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo léčeného karcinomu děložního čípku in situ
• Prokázaný nedostatek souladu s předchozí lékařskou péčí, jak určil odesílající lékař
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Známá přecitlivělost na treosulfan nebo fludarabin
• Známá život ohrožující reakce (tj. anafylaxe) na Thymoglobulin, což by zakazovalo použití pro pacienta, protože tato studie vyžaduje použití Thymoglobulinového přípravku antithymocytárního globulinu (ATG)