Regime de condicionamento baseado em treossulfan antes de um transplante de sangue ou medula óssea para o tratamento de doenças de falência da medula óssea (BMT CTN 1904)

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter >= 1,0 ano de idade e menos de 50,0 anos de idade no momento da inscrição (ou seja, o paciente deve ter comemorado seu 1º aniversário quando matriculado e NÃO deve ter comemorado seu 50º aniversário quando matriculado; 49,99 anos)
• BMFD subjacente tratável por HCT alogênico

• Síndrome de Shwachman-Diamond

  • Critérios para Diagnóstico:

    • Uma(s) mutação(ões) patogênica(s) para a síndrome de Shwachman-Diamond

    • Para aqueles pacientes testados, mas sem uma mutação genética, eles devem atender a ambos os critérios abaixo:

      • Disfunção pancreática exócrina definida por pelo menos um dos seguintes:

        • Isoamilase pancreática abaixo do normal (idade >= 3 anos), OU
        • Elastase fecal < 200, E

      • Insuficiência da medula óssea como evidência de pelo menos um dos seguintes:

        • Neutropenia intermitente ou persistente (contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/uL), OU
        • Anemia hipoprodutiva com concentração de hemoglobina abaixo das normas ajustadas relacionadas à idade, OU
        • Macrocitose inexplicável, OU
        • Contagem de plaquetas < 150.000/uL sem etiologia alternativa, OU
        • Medula óssea hipocelular

  • Indicações para TCH:

    • Neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos [CAN] < 500/uL), OU
    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) ou anemia dependente de transfusão, OU
    • Trombocitopenia grave (contagem de plaquetas < 20.000/uL) ou trombocitopenia dependente de transfusão, OU
    • Dados clínicos ou laboratoriais adicionais podem ser considerados para elegibilidade do protocolo após revisão pelo comitê de revisão de elegibilidade (ERC) do protocolo 1904. Além disso, os pacientes com infecções graves ou recorrentes serão analisados ​​pelo ERC se não atenderem às indicações para transplante listadas acima

• Diamante Blackfan Anemia

  • Critérios para Diagnóstico:

    • Uma mutação patogênica para a anemia de Diamond Blackfan

    • Para os pacientes testados, mas sem uma mutação genética, o paciente deve atender ao primeiro critério *** e pelo menos um dos critérios *** subsequentes listados abaixo:

      • História de deficiência de precursores eritróides em uma medula óssea celular E,
      • Reticulocitopenia, OU
      • Atividade elevada de adenosina desaminase, OU
      • Hemoglobina F elevada, OU
      • Macrocitose OU
      • Anomalias congênitas

  • Indicações para TCH:

    • Anemia dependente de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC), apesar de um teste adequado de esteróides; OU
    • Dados clínicos ou laboratoriais adicionais podem ser considerados para elegibilidade do protocolo após revisão pelo protocolo 1904 ERC

• Anemia Sideroblástica Congênita

  • Critérios para Diagnóstico:

    • Uma(s) mutação(ões) patogênica(s) para anemia sideroblástica

    • Para aqueles pacientes testados, mas sem uma mutação genética:

      • Presença de sideroblastos em anel na medula óssea, excluindo causas adquiridas de sideroblastos em anel, como envenenamento por chumbo e toxicidade de zinco

  • Indicações para TCH:

    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) ou anemia dependente de transfusão OU
    • Dados clínicos ou laboratoriais adicionais podem ser considerados para elegibilidade do protocolo após revisão pelo protocolo 1904 ERC

• Mutação GATA2 com falência medular associada

  • Critérios para Diagnóstico:

    ** Uma(s) mutação(ões) patogênica(s) para GATA2

  • Indicações para TCH:

    • Neutropenia grave (CAN < 500/uL), OU
    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) ou anemia dependente de transfusão, OU
    • Trombocitopenia grave (contagem de plaquetas < 20.000/uL) ou trombocitopenia dependente de transfusão, OU
    • Dados clínicos ou laboratoriais adicionais podem ser considerados para elegibilidade do protocolo após revisão pelo protocolo 1904 ERC. Além disso, os pacientes com infecções graves ou recorrentes serão analisados ​​pelo ERC se não atenderem às indicações para transplante listadas acima

• Distúrbios SAMD9 ou SAMD9L

  • Critérios para Diagnóstico:

    ** Uma(s) mutação(ões) patogênica(s) para SAMD9 ou SAMD9L

  • Indicações para TCH:

    • Neutropenia grave (CAN < 500/uL), OU
    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) ou anemia dependente de transfusão, OU
    • Trombocitopenia grave (contagem de plaquetas < 20.000/uL) ou trombocitopenia dependente de transfusão, OU
    • Dados clínicos ou laboratoriais adicionais podem ser considerados para elegibilidade do protocolo após revisão pelo protocolo 1904 ERC

• Trombocitopenia amegacariocítica congênita

  • Critérios para Diagnóstico:

    • Uma(s) mutação(ões) patogênica(s) para trombocitopenia amegacariocítica congênita.

    • Para os pacientes testados, mas sem uma mutação genética, o paciente deve atender aos critérios abaixo:

      • Trombocitopenia no início da vida, E
      • História de medula óssea demonstrando hipoplasia de megacariócitos

  • Indicações para TCH:

    • Trombocitopenia grave (contagem de plaquetas < 20.000/uL) ou trombocitopenia dependente de transfusão, OU
    • Neutropenia definida como CAN < 500/uL, OU
    • Anemia grave (hemoglobina < 8 g/dL) ou anemia dependente de transfusão, OU
    • Dados clínicos ou laboratoriais adicionais podem ser considerados para elegibilidade do protocolo após revisão pelo protocolo 1904 ERC

• Hemoglobinúria Paroxística Noturna

  • Critérios para Diagnóstico:

    • Tamanho do clone de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) em granulócitos >= 10%, E
    • Hemólise intravascular mediada por complemento com LDH elevado (acima dos limites institucionais superiores do normal)

  • Indicações para TCH:

    • HPN com trombose apesar do tratamento médico adequado, OU
    • HPN com hemólise intravascular requerendo suporte transfusional apesar do tratamento médico adequado, OU
    • Dados clínicos ou laboratoriais adicionais podem ser considerados para elegibilidade do protocolo após revisão pelo protocolo 1904 ERC. Além disso, pacientes com HPN e citopenias podem ser considerados para a elegibilidade do protocolo após revisão pelo protocolo 1904 ERC

• Um BMFD indefinido: um paciente com um BMFD para o qual uma mutação genética responsável por seu fenótipo de insuficiência da medula óssea não foi identificada (excluindo PNH) será elegível para este ensaio clínico após a aprovação da Rede de Ensaios Clínicos de Transplante de Sangue e Medula (BMT CTN) 1904 ERC

  * Um BMFD com uma mutação genética conhecida, mas não listada acima, será elegível para este ensaio clínico após a aprovação do BMT CTN 1904 ERC

• O paciente e/ou responsável legal deve assinar o consentimento informado antes do início do condicionamento para BMT CTN 1904
• Mulheres e homens com potencial para engravidar devem concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção ao mesmo tempo ou concordar com a abstinência

• Nota: Os seguintes pacientes DEVEM ser analisados ​​pelo BMT CTN 1904 ERC para determinar se são elegíveis para este estudo:

  • Todos os pacientes com síndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond Blackfan, anemia sideroblástica congênita e trombocitopenia amegacariocítica congênita que fizeram testes genéticos e carecem de uma mutação genética
  • Todos os pacientes com BMFD indefinido: um paciente com BMFD para o qual não foi identificada uma mutação genética responsável por seu fenótipo de falência da medula óssea, excluindo HPN
  • Todos os pacientes com BMFD e uma mutação genética conhecida que não esteja listada acima
  • Todos os pacientes com mutação GATA2 e falência medular associada
  • Todos os pacientes com distúrbios SAMD9 ou SAMD9L
  • Pode haver circunstâncias em que um médico assistente considere um transplante para um paciente com BMFD que não atenda a todos os critérios listados em "indicações para HCT". Nessas situações, os médicos assistentes podem enviar seus pacientes ao BMT CTN 1904 ERC para revisão, a fim de determinar se o paciente é elegível para este ensaio clínico com base em informações clínicas ou laboratoriais adicionais
  • Muitos pacientes com BMFD podem ter avaliações da medula óssea que levantam a preocupação com a possível síndrome mielodisplásica (SMD), incluindo, entre outros, avaliações da medula óssea displásica ou anormalidades citogenéticas. No entanto, em pacientes com BMFD, esses achados não são necessariamente diagnósticos ou consistentes com SMD. Portanto, dadas as complexidades do diagnóstico de SMD em pacientes com BMFD, todos os pacientes com avaliações da medula óssea referentes a possível SMD devem ser submetidos ao ERC para revisão para confirmar ou excluir SMD. Isso é particularmente importante, pois não queremos excluir pacientes potencialmente elegíveis devido a um diagnóstico incorreto de SMD
• DOADOR RELACIONADO HLA-COMPARÁVEL: Irmão HLA-compatível: Deve ser no mínimo HLA-6/6 compatível com o receptor em HLA-A, -B (tipagem sorológica) e DRB1 (tipagem de alta resolução)
• DOADOR RELACIONADO COM HLA COMPATÍVEL: Relacionado com HLA compatível (correspondência fenotípica): Totalmente compatível para HLA-A, -B, -C, -DRB1 e DQB1 por digitação de alta resolução.
• DOADOR RELACIONADO COM HLA COMPATÍVEL: Se uma mutação genética for conhecida para o paciente, o doador relacionado com HLA compatível [seja irmão compatível com HLA ou parente compatível com HLA (compatibilidade fenotípica)] deve ser rastreado para a mesma mutação genética, se clinicamente apropriado e devem ser confirmados para não ter a mesma doença genética (isso não inclui pacientes com HPN). Consulte a equipe de protocolo com perguntas
• DOADOR RELACIONADO HLA-COMPARÁVEL: Se um paciente tem um BMFD indefinido (um paciente com um BMFD para o qual uma mutação genética responsável por seu fenótipo de insuficiência da medula óssea não foi identificada), o doador aparentado HLA-compatível [seja irmão HLA-compatível ou Relacionado com HLA compatível (compatibilidade fenotípica)] deve passar por uma avaliação conforme orientação do médico assistente para confirmar que o doador não tem a mesma doença subjacente. Isso incluirá um hemograma completo (CBC) com diferencial e, potencialmente, uma avaliação da medula óssea ou outros estudos conforme indicado pelo médico assistente
• DOADOR NÃO RELACIONADO: Totalmente compatível para HLA-A, -B, -C, -DRB1 e DQB1 por digitação de alta resolução
• DOADOR NÃO RELACIONADO: Incompatível para um único alelo HLA-classe 1 (HLA-A, -B ou -C) por digitação de alta resolução; OU

• DOADOR NÃO RELACIONADO: Incompatível para um único alelo HLA DQB1 ou antígeno por tipagem de alta resolução

  * Nota: paciente doador (DP) compatível por prática institucional

• RECOMENDAÇÕES DE SELEÇÃO DE DOADORES: no caso de haver várias opções de doadores, os doadores devem ser selecionados com base na seguinte prioridade numerada abaixo:

  • Irmão não afetado totalmente compatível com HLA
  • Doador aparentado não afetado com HLA totalmente compatível
  • Doador não aparentado totalmente compatível com HLA
  • Doador não aparentado com alelo único ou incompatibilidade de nível de antígeno em DQB1
  • Doador não aparentado com incompatibilidade de nível de alelo único na classe 1 (HLA-A, -B ou -C)

Critério de exclusão:

• Pacientes com anemia aplástica idiopática, anemia de Fanconi, disceratose congênita e neutropenia congênita
• Pacientes com SMD conforme definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) ou leucemia
• HCT alogênico prévio
• Peso do paciente = < 10,0 kg (peso corporal real e peso corporal ajustado) no momento da inscrição no estudo
• Lansky (pacientes < 16 anos de idade) ou Karnofsky (pacientes >= 16 anos de idade) desempenho < 70%

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% por ecocardiograma ou aquisição multi-gated (MUGA)

  * Para pacientes incapazes de obter fração de ejeção do ventrículo esquerdo, fração de encurtamento do ventrículo esquerdo < 26%

• Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) (corrigida/ajustada para hemoglobina) < 50%, volume expiratório forçado (FEV)1 < 50% previsto e capacidade vital forçada (CVF) < 50% previsto
• Para pacientes incapazes de realizar testes de função pulmonar (PFTs) devido à idade ou atraso no desenvolvimento: saturação de oxigênio (O2) < 92% em ar ambiente
• Com oxigênio suplementar
• Depuração estimada de creatinina < 60 mL/minuto/1,73m^2 (estimado por prática institucional)
• Dependente de diálise
• Bilirrubina conjugada > 2 x LSN para a idade (limite superior do normal [LSN], a menos que atribuível à síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 4 x LSN para idade, ou
• Insuficiência hepática fulminante ou cirrose

• Sobrecarga de ferro - Este critério de exclusão aplica-se apenas a pacientes considerados de risco para sobrecarga de ferro hepática ou cardíaca. Portanto, nem todos os pacientes inscritos neste protocolo serão submetidos a avaliação hepática ou cardíaca formal de ferro

  • Para pacientes >= 18 anos com histórico de transfusões significativas definido como >= 8 transfusões de concentrado de hemácias por ano por >= 1 ano ou que receberam >= 20 transfusões de concentrado de hemácias (cumulativo ao longo da vida) exigirá tratamento hepático e cardíaco formal medição de ferro. Além disso, pacientes com história prévia de sobrecarga hepática ou cardíaca de ferro também precisarão de avaliação formal para sobrecarga de ferro. Os pacientes são excluídos se:

    • Teor de ferro hepático >= 8 mg Fe/g de peso seco por ressonância magnética (RM) hepática usando uma metodologia validada (como T2 * MRI ou ferriscan) ou biópsia hepática de acordo com a prática institucional
    • Teor de ferro cardíaco < 25 ms por T2 cardíaco * RM

  • Para pacientes < 18 anos de idade com histórico de transfusões significativas definido como >= 8 transfusões de concentrado de hemácias por ano por >= 1 ano ou que receberam >= 20 transfusões de concentrado de hemácias (cumulativo ao longo da vida) exigirá medição hepática formal de ferro . Além disso, pacientes com história prévia de sobrecarga de ferro no fígado também precisarão de avaliação formal para sobrecarga de ferro. Os pacientes são excluídos se:

    • Teor hepático de ferro >= 8 mg Fe/g de peso seco por ressonância magnética hepática usando uma metodologia validada (como T2 * ressonância magnética ou ferriscan) ou biópsia hepática de acordo com a prática institucional
• Infecção bacteriana descontrolada dentro de 1 semana após a inscrição no estudo. Descontrolado é definido como uso atual de medicação sem melhora clínica ou progressão com tratamento médico adequado
• Infecção viral ou fúngica não controlada dentro de 30 dias após a inscrição no estudo. Descontrolado é definido como uso atual de medicação sem melhora clínica ou progressão com tratamento médico adequado
• Positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Presença de anticorpos anti-antígeno leucocitário humano (HLA) clinicamente significativos de acordo com a prática institucional
• Transplante prévio de órgãos sólidos
• Pacientes com malignidades prévias, exceto câncer de pele não melanoma ressecado ou carcinoma cervical tratado in situ
• Demonstrada falta de conformidade com os cuidados médicos anteriores, conforme determinado pelo médico de referência
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Hipersensibilidade conhecida a treosulfan ou fludarabina
• Reação com risco de vida conhecida (i.e. anafilaxia) à timoglobulina que proibiria o uso para o paciente, pois este estudo requer o uso da preparação de timoglobulina de globulina anti-timócito (ATG)