Régime de conditionnement à base de tréosulfan avant une greffe de sang ou de moelle osseuse pour le traitement des maladies d'insuffisance médullaire (BMT CTN 1904)

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir >= 1,0 an et moins de 50,0 ans au moment de l'inscription (c.-à-d. le patient doit avoir célébré son 1er anniversaire lors de son inscription et ne doit PAS avoir célébré son 50e anniversaire lors de son inscription ; 49,99 ans)
• BMFD sous-jacent traitable par HCT allogénique

• Syndrome de Shwachman-Diamond

  • Critères de diagnostic :

    • Une ou des mutations pathogènes pour le syndrome de Shwachman-Diamond

    • Pour les patients testés mais dépourvus de mutation génétique, ils doivent répondre aux deux critères **** ci-dessous :

      • Dysfonctionnement pancréatique exocrine tel que défini par au moins l'un des éléments suivants :

        • Isoamylase pancréatique inférieure à la normale (âge >= 3 ans), OU
        • Élastase fécale < 200, ET

      • Insuffisance médullaire comme preuve par au moins un des éléments suivants :

        • Neutropénie intermittente ou persistante (nombre absolu de neutrophiles < 1 500/uL), OU
        • Anémie hypo-productive avec un taux d'hémoglobine inférieur aux normes ajustées en fonction de l'âge, OU
        • Macrocytose inexpliquée, OU
        • Numération plaquettaire < 150 000/uL sans autre étiologie, OU
        • Moelle osseuse hypocellulaire

  • Indications de l'HCT :

    • Neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles [ANC] < 500/uL), OU
    • Anémie sévère (hémoglobine < 8 g/dL) ou anémie dépendante des transfusions, OU
    • Thrombocytopénie sévère (numération plaquettaire < 20 000/uL) ou thrombocytopénie transfusionnelle, OU
    • Des données cliniques ou de laboratoire supplémentaires peuvent être prises en compte pour l'éligibilité au protocole après examen par le comité d'examen de l'éligibilité au protocole 1904 (ERC). De plus, les patients atteints d'infections graves ou récurrentes seront examinés par l'ERC s'ils ne répondent pas aux indications de greffe énumérées ci-dessus

• Anémie de Blackfan de diamant

  • Critères de diagnostic :

    • Une mutation pathogène pour l'anémie Diamond Blackfan

    • Pour les patients testés mais dépourvus de mutation génétique, le patient doit répondre au premier critère *** et au moins à l'un des critères *** suivants énumérés ci-dessous :

      • Antécédents de déficit en précurseurs érythroïdes dans une moelle osseuse par ailleurs cellulaire ET,
      • Réticulocytopénie, OU
      • Activité adénosine désaminase élevée, OU
      • Hémoglobine F élevée, OU
      • Macrocytose, OU
      • Anomalies congénitales

  • Indications de l'HCT :

    • Anémie dépendante de la transfusion de globules rouges (RBC) malgré un essai adéquat de stéroïdes ; OU ALORS
    • Des données cliniques ou de laboratoire supplémentaires peuvent être prises en compte pour l'éligibilité au protocole après examen par le protocole 1904 ERC

• Anémie sidéroblastique congénitale

  • Critères de diagnostic :

    • Une ou des mutation(s) pathogène(s) pour l'anémie sidéroblastique

    • Pour les patients testés mais dépourvus de mutation génétique :

      • Présence de sidéroblastes en anneau dans la moelle osseuse à l'exclusion des causes acquises de sidéroblastes en anneau telles que l'empoisonnement au plomb et la toxicité au zinc

  • Indications de l'HCT :

    • Anémie sévère (hémoglobine < 8 g/dL) ou anémie dépendante des transfusions OU
    • Des données cliniques ou de laboratoire supplémentaires peuvent être prises en compte pour l'éligibilité au protocole après examen par le protocole 1904 ERC

• Mutation GATA2 avec insuffisance médullaire associée

  • Critères de diagnostic :

    ** Une ou des mutation(s) pathogène(s) pour GATA2

  • Indications de l'HCT :

    • Neutropénie sévère (ANC < 500/uL), OU
    • Anémie sévère (hémoglobine < 8 g/dL) ou anémie dépendante des transfusions, OU
    • Thrombocytopénie sévère (numération plaquettaire < 20 000/uL) ou thrombocytopénie transfusionnelle, OU
    • Des données cliniques ou de laboratoire supplémentaires peuvent être prises en compte pour l'éligibilité au protocole après examen par le protocole 1904 ERC. De plus, les patients atteints d'infections graves ou récurrentes seront examinés par l'ERC s'ils ne répondent pas aux indications de greffe énumérées ci-dessus

• Troubles SAMD9 ou SAMD9L

  • Critères de diagnostic :

    ** Une ou des mutation(s) pathogène(s) pour SAMD9 ou SAMD9L

  • Indications de l'HCT :

    • Neutropénie sévère (ANC < 500/uL), OU
    • Anémie sévère (hémoglobine < 8 g/dL) ou anémie dépendante des transfusions, OU
    • Thrombocytopénie sévère (numération plaquettaire < 20 000/uL) ou thrombocytopénie transfusionnelle, OU
    • Des données cliniques ou de laboratoire supplémentaires peuvent être prises en compte pour l'éligibilité au protocole après examen par le protocole 1904 ERC

• Thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale

  • Critères de diagnostic :

    • Une ou plusieurs mutations pathogènes pour la thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale.

    • Pour les patients testés mais dépourvus de mutation génétique, le patient doit répondre aux critères ci-dessous :

      • Thrombocytopénie au début de la vie, ET
      • Antécédents de moelle osseuse démontrant une hypoplasie des mégacaryocytes

  • Indications de l'HCT :

    • Thrombocytopénie sévère (numération plaquettaire < 20 000/uL) ou thrombocytopénie transfusionnelle, OU
    • Neutropénie définie comme un ANC < 500/uL, OU
    • Anémie sévère (hémoglobine < 8 g/dL) ou anémie dépendante des transfusions, OU
    • Des données cliniques ou de laboratoire supplémentaires peuvent être prises en compte pour l'éligibilité au protocole après examen par le protocole 1904 ERC

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne

  • Critères de diagnostic :

    • Taille du clone de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) dans les granulocytes >= 10 %, ET
    • Compléter l'hémolyse intravasculaire médiée par une LDH élevée (au-dessus des limites supérieures institutionnelles de la normale)

  • Indications de l'HCT :

    • HPN avec thrombose malgré une prise en charge médicale adéquate, OU
    • HPN avec hémolyse intravasculaire nécessitant une assistance transfusionnelle malgré une prise en charge médicale adéquate, OU
    • Des données cliniques ou de laboratoire supplémentaires peuvent être prises en compte pour l'éligibilité au protocole après examen par le protocole 1904 ERC. De plus, les patients atteints d'HPN et de cytopénies peuvent être pris en compte pour l'éligibilité au protocole après examen par le protocole 1904 ERC

• Un BMFD non défini : un patient avec un BMFD pour lequel une mutation génétique responsable de son phénotype d'insuffisance médullaire n'a pas été identifiée (hors HPN) sera éligible à cet essai clinique après approbation par le Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) ERC 1904

  * Un BMFD avec une mutation génétique connue mais non listée ci-dessus sera éligible pour cet essai clinique après approbation par BMT CTN 1904 ERC

• Le patient et/ou son tuteur légal doivent signer un consentement éclairé avant le début du conditionnement pour BMT CTN 1904
• Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces en même temps ou accepter de s'abstenir

• Remarque : Les patients suivants DOIVENT être examinés par le BMT CTN 1904 ERC afin de déterminer s'ils sont éligibles pour cet essai :

  • Tous les patients atteints du syndrome de Shwachman-Diamond, d'anémie Diamond Blackfan, d'anémie sidéroblastique congénitale et de thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale qui ont subi des tests génétiques et n'ont pas de mutation génétique
  • Tous les patients avec un BMFD non défini : un patient avec un BMFD pour lequel une mutation génétique responsable de son phénotype d'insuffisance médullaire n'a pas été identifiée, à l'exclusion de l'HPN
  • Tous les patients avec un BMFD et une mutation génétique connue qui n'est pas listée ci-dessus
  • Tous les patients porteurs de la mutation GATA2 et d'une insuffisance médullaire associée
  • Tous les patients atteints de troubles SAMD9 ou SAMD9L
  • Il peut y avoir des circonstances où un médecin traitant envisagera une greffe pour un patient avec un BMFD qui ne répond pas à tous les critères énumérés sous "indications pour HCT". Dans ces situations, les médecins traitants peuvent soumettre leur patient au BMT CTN 1904 ERC pour examen afin de déterminer si le patient est éligible pour cet essai clinique sur la base d'informations cliniques ou de laboratoire supplémentaires.
  • De nombreux patients atteints de BMFD peuvent subir des évaluations de la moelle osseuse qui soulèvent des inquiétudes quant à un éventuel syndrome myélodysplasique (SMD), y compris, mais sans s'y limiter, des évaluations de la moelle osseuse dysplasique ou des anomalies cytogénétiques. Cependant, chez les patients BMFD, ces résultats ne sont pas nécessairement diagnostiques ou compatibles avec le SMD. Par conséquent, étant donné la complexité du diagnostic du SMD chez les patients atteints de BMFD, tous les patients dont les évaluations de la moelle osseuse concernent un éventuel SMD doivent être soumis à l'ERC pour examen afin de confirmer ou d'exclure le SMD. Ceci est particulièrement important car nous ne voulons pas exclure des patients potentiellement éligibles en raison d'un diagnostic incorrect de SMD
• DONNEUR APPARENTÉ HLA APPARIÉ : Frère ou sœur HLA compatible : Doit être au minimum HLA-6/6 apparié au receveur au niveau HLA-A, -B (typage sérologique) et DRB1 (typage haute résolution)
• DONNEUR APPARENTÉ HLA-APPARIÉ : Apparenté HLA apparenté (correspondance phénotypique) : entièrement apparié pour HLA-A, -B, -C, -DRB1 et DQB1 par typage à haute résolution.
• DONNEUR APPARENTÉ HLA APPARIÉ : Si une mutation génétique est connue pour le patient, le donneur apparenté HLA compatible [soit un frère ou une sœur HLA compatible ou apparenté HLA compatible (correspondance phénotypique)] doit être dépisté pour la même mutation génétique si cela est cliniquement approprié et doit être confirmé qu'il n'a pas la même maladie génétique (cela n'inclut pas les patients atteints d'HPN). Consulter l'équipe du protocole en cas de questions
• DONNEUR APPARENTÉ HLA APPARIÉ : Si un patient a un BMFD non défini (un patient avec un BMFD pour lequel une mutation génétique responsable de son phénotype d'insuffisance médullaire n'a pas été identifiée), le donneur apparenté HLA compatible [soit frère ou sœur HLA compatible, soit HLA-matched related (matching phénotypique)] doit subir une évaluation selon les directives du médecin traitant pour confirmer que le donneur n'a pas la même maladie sous-jacente. Cela comprendra une numération globulaire complète (CBC) avec différentiel et éventuellement une évaluation de la moelle osseuse ou d'autres études selon les directives du médecin traitant
• DONATEUR NON APPARENTÉ : Entièrement apparié pour HLA-A, -B, -C, -DRB1 et DQB1 par typage haute résolution
• DONNEUR NON APPARENTÉ : Incompatibilité pour un seul allèle HLA de classe 1 (HLA-A, -B ou -C) par typage à haute résolution ; OU ALORS

• DONNEUR NON APPARENTÉ : non apparié pour un seul allèle ou antigène HLA DQB1 par typage à haute résolution

  * Remarque : appariement donneur-patient (DP) selon la pratique institutionnelle

• RECOMMANDATIONS POUR LA SÉLECTION DES DONATEURS : dans le cas où il existe plusieurs options de donateurs, les donateurs doivent être sélectionnés en fonction de la priorité suivante numérotée ci-dessous :

  • Frère et sœur entièrement compatibles HLA non affectés
  • Donneur apparenté non affecté entièrement compatible HLA sur le plan phénotypique
  • Donneur non apparenté entièrement compatible HLA
  • Donneur non apparenté avec un allèle unique ou une inadéquation au niveau de l'antigène à DQB1
  • Donneur non apparenté avec incompatibilité au niveau de l'allèle unique en classe 1 (HLA-A, -B ou -C)

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'anémie aplasique idiopathique, d'anémie de Fanconi, de dyskératose congénitale et de neutropénie congénitale
• Patients atteints de SMD tel que défini par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ou de leucémie
• HCT allogénique antérieur
• Poids du patient = < 10,0 kg (poids corporel réel et poids corporel ajusté) au moment de l'inscription à l'étude
• Rendement Lansky (patients < 16 ans) ou Karnofsky (patients >= 16 ans) < 70 %

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % par échocardiogramme ou acquisition multi-fenêtres (MUGA)

  * Pour les patients incapables d'obtenir une fraction d'éjection ventriculaire gauche, fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 26 %

• Capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée/ajustée pour l'hémoglobine) < 50 %, volume expiratoire maximal (VEM)1 < 50 % prédit et capacité vitale forcée (FVC) < 50 % prédit
• Pour les patients incapables d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire (PFT) en raison de l'âge ou d'un retard de développement : saturation en oxygène (O2) < 92 % à l'air ambiant
• Sur l'oxygène supplémentaire
• Clairance de la créatinine estimée < 60 mL/minute/1,73 m^2 (estimé par pratique institutionnelle)
• Dépendant de la dialyse
• Bilirubine conjuguée > 2 x LSN pour l'âge (limite supérieure de la normale [LSN], sauf si attribuable au syndrome de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 4 x LSN pour l'âge, ou
• Insuffisance hépatique fulminante ou cirrhose

• Surcharge en fer - Ce critère d'exclusion ne s'applique qu'aux patients considérés à risque de surcharge en fer hépatique ou cardiaque. Par conséquent, tous les patients inscrits à ce protocole ne subiront pas une évaluation formelle du fer hépatique ou cardiaque

  • Pour les patients >= 18 ans ayant des antécédents de transfusions importantes définies comme >= 8 transfusions de concentrés de globules rouges par an pendant >= 1 an ou ayant reçu >= 20 transfusions de concentrés de globules rouges (cumul à vie) nécessiteront une analyse hépatique et cardiaque formelle mesure du fer. De plus, les patients ayant des antécédents de surcharge en fer hépatique ou cardiaque nécessiteront également une évaluation formelle de la surcharge en fer. Les patients sont exclus si :

    • Teneur en fer hépatique >= 8 mg Fe/g de poids sec par imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie en utilisant une méthodologie validée (telle que T2 * IRM ou ferriscan) ou biopsie hépatique selon la pratique institutionnelle
    • Teneur en fer cardiaque < 25 msec par T2 cardiaque * IRM

  • Pour les patients de < 18 ans ayant des antécédents de transfusions importantes définies comme >= 8 transfusions de concentrés de globules rouges par an pendant >= 1 an ou ayant reçu >= 20 transfusions de concentrés de globules rouges (cumul à vie) nécessiteront une mesure formelle du fer hépatique . De plus, les patients ayant des antécédents de surcharge hépatique en fer devront également faire l'objet d'une évaluation formelle de la surcharge en fer. Les patients sont exclus si :

    • Teneur en fer hépatique >= 8 mg Fe/g de poids sec par IRM hépatique utilisant une méthodologie validée (telle que T2 * IRM ou ferriscan) ou biopsie hépatique selon la pratique institutionnelle
• Infection bactérienne non contrôlée dans la semaine suivant l'inscription à l'étude. Non contrôlé est défini comme prenant actuellement des médicaments sans amélioration clinique ni progression sous traitement médical adéquat
• Infection virale ou fongique non contrôlée dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude. Non contrôlé est défini comme prenant actuellement des médicaments sans amélioration clinique ni progression sous traitement médical adéquat
• Positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Présence d'anticorps anti-donneur d'antigène leucocytaire humain (HLA) cliniquement significatifs selon la pratique institutionnelle
• Transplantation antérieure d'organe solide
• Patients ayant des antécédents de tumeurs malignes, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique réséqué ou d'un carcinome cervical in situ traité
• Non-conformité démontrée aux soins médicaux antérieurs, tel que déterminé par le médecin traitant
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Hypersensibilité connue au tréosulfan ou à la fludarabine
• Réaction connue mettant la vie en danger (c.-à-d. anaphylaxie) à Thymoglobulin qui en interdirait l'utilisation pour le patient car cette étude nécessite l'utilisation de la préparation Thymoglobulin de globuline anti-thymocyte (ATG)