Treosulfan-basiertes Konditionierungsschema vor einer Blut- oder Knochenmarktransplantation zur Behandlung von Erkrankungen mit Knochenmarkversagen (BMT CTN 1904)

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss zum Zeitpunkt der Einschreibung >= 1,0 Jahre und jünger als 50,0 Jahre sein (d. h. der Patient muss bei der Einschreibung seinen 1. Geburtstag gefeiert haben und darf bei der Einschreibung NICHT seinen 50. Geburtstag gefeiert haben; 49,99 Jahre)
• Zugrunde liegende BMFD behandelbar durch allogenes HCT

• Shwachman-Diamond-Syndrom

  • Kriterien für die Diagnose:

    • Eine pathogene(n) Mutation(en) für das Shwachman-Diamond-Syndrom

    • Für die getesteten Patienten, denen jedoch eine genetische Mutation fehlt, müssen sie beide ****-Kriterien unten erfüllen:

      • Exokrine Pankreasfunktionsstörung, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

        • Pankreas-Isoamylase unter normal (Alter >= 3 Jahre alt), ODER
        • Fäkalelastase < 200 UND

      • Knochenmarkversagen als Nachweis durch mindestens einen der folgenden Punkte:

        • Intermittierende oder anhaltende Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1.500/uL), ODER
        • Hypoproduktive Anämie mit einer Hämoglobinkonzentration unterhalb der altersbedingt angepassten Norm, OR
        • Ungeklärte Makrozytose, ODER
        • Thrombozytenzahl < 150.000/uL ohne alternative Ätiologie, ODER
        • Hypozelluläres Knochenmark

  • Indikationen für HCT:

    • Schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 500/µL), ODER
    • Schwere Anämie (Hämoglobin < 8 g/dl) oder transfusionsabhängige Anämie, OR
    • Schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 20.000/uL) oder transfusionsabhängige Thrombozytopenie, OR
    • Zusätzliche klinische oder Labordaten können nach Überprüfung durch das Protokoll 1904 Eligibility Review Committee (ERC) für die Protokolleignung berücksichtigt werden. Darüber hinaus werden Patienten mit schweren oder wiederkehrenden Infektionen vom ERC überprüft, wenn sie die oben aufgeführten Indikationen für eine Transplantation nicht erfüllen

• Diamond-Blackfan-Anämie

  • Kriterien für die Diagnose:

    • Eine pathogene Mutation für Diamond-Blackfan-Anämie

    • Bei den getesteten Patienten, denen jedoch eine genetische Mutation fehlt, muss der Patient das erste ***-Kriterium und mindestens eines der nachfolgenden ***-Kriterien erfüllen, die unten aufgeführt sind:

      • Vorgeschichte eines Mangels an erythroiden Vorläufern in einem ansonsten zellulären Knochenmark UND,
      • Retikulozytopenie, OR
      • Erhöhte Adenosin-Desaminase-Aktivität, ODER
      • Erhöhtes Hämoglobin F, ODER
      • Makrozytose, OR
      • Angeborene Anomalien

  • Indikationen für HCT:

    • Transfusionsabhängige Anämie der roten Blutkörperchen (RBC) trotz einer angemessenen Studie mit Steroiden; ODER
    • Zusätzliche klinische oder Labordaten können nach Überprüfung durch das Protokoll 1904 ERC für die Protokolleignung berücksichtigt werden

• Angeborene sideroblastische Anämie

  • Kriterien für die Diagnose:

    • Pathogene Mutation(en) für sideroblastische Anämie

    • Für diejenigen Patienten, die getestet wurden, denen jedoch eine genetische Mutation fehlt:

      • Vorhandensein von Ringsideroblasten im Knochenmark, ausgenommen erworbene Ursachen für Ringsideroblasten wie Bleivergiftung und Zinktoxizität

  • Indikationen für HCT:

    • Schwere Anämie (Hämoglobin < 8 g/dl) oder transfusionsabhängige Anämie ODER
    • Zusätzliche klinische oder Labordaten können nach Überprüfung durch das Protokoll 1904 ERC für die Protokolleignung berücksichtigt werden

• GATA2-Mutation mit assoziiertem Knochenmarkversagen

  • Kriterien für die Diagnose:

    ** Eine pathogene(n) Mutation(en) für GATA2

  • Indikationen für HCT:

    • Schwere Neutropenie (ANC < 500/µL), ODER
    • Schwere Anämie (Hämoglobin < 8 g/dl) oder transfusionsabhängige Anämie, OR
    • Schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 20.000/uL) oder transfusionsabhängige Thrombozytopenie, OR
    • Zusätzliche klinische oder Labordaten können nach Überprüfung durch das Protokoll 1904 ERC für die Protokolleignung berücksichtigt werden. Darüber hinaus werden Patienten mit schweren oder wiederkehrenden Infektionen vom ERC überprüft, wenn sie die oben aufgeführten Indikationen für eine Transplantation nicht erfüllen

• SAMD9- oder SAMD9L-Erkrankungen

  • Kriterien für die Diagnose:

    ** Eine pathogene(n) Mutation(en) für SAMD9 oder SAMD9L

  • Indikationen für HCT:

    • Schwere Neutropenie (ANC < 500/µL), ODER
    • Schwere Anämie (Hämoglobin < 8 g/dl) oder transfusionsabhängige Anämie, OR
    • Schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 20.000/uL) oder transfusionsabhängige Thrombozytopenie, OR
    • Zusätzliche klinische oder Labordaten können nach Überprüfung durch das Protokoll 1904 ERC für die Protokolleignung berücksichtigt werden

• Angeborene amegakaryozytäre Thrombozytopenie

  • Kriterien für die Diagnose:

    • Eine pathogene(n) Mutation(en) für angeborene amegakaryozytäre Thrombozytopenie.

    • Für die getesteten Patienten, denen jedoch eine genetische Mutation fehlt, muss der Patient die folgenden Kriterien erfüllen:

      • Thrombozytopenie früh im Leben UND
      • Vorgeschichte von Knochenmark mit Megakaryozyten-Hypoplasie

  • Indikationen für HCT:

    • Schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 20.000/uL) oder transfusionsabhängige Thrombozytopenie, OR
    • Neutropenie definiert als ANC < 500/µL, OR
    • Schwere Anämie (Hämoglobin < 8 g/dl) oder transfusionsabhängige Anämie, OR
    • Zusätzliche klinische oder Labordaten können nach Überprüfung durch das Protokoll 1904 ERC für die Protokolleignung berücksichtigt werden

• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

  • Kriterien für die Diagnose:

    • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Klongröße in Granulozyten >= 10 %, UND
    • Komplement-vermittelte intravaskuläre Hämolyse mit erhöhtem LDH (über den institutionellen Obergrenzen des Normalbereichs)

  • Indikationen für HCT:

    • PNH mit Thrombose trotz angemessener medizinischer Behandlung ODER
    • PNH mit intravaskulärer Hämolyse, die trotz angemessener medizinischer Behandlung eine Transfusionsunterstützung erfordert, ODER
    • Zusätzliche klinische oder Labordaten können nach Überprüfung durch das Protokoll 1904 ERC für die Protokolleignung berücksichtigt werden. Darüber hinaus können Patienten mit PNH und Zytopenien nach Überprüfung durch Protokoll 1904 ERC für die Protokolleignung in Betracht gezogen werden

• Ein undefinierter BMFD: Ein Patient mit einem BMFD, bei dem keine genetische Mutation identifiziert wurde, die für den Phänotyp des Knochenmarkversagens verantwortlich ist (außer PNH), ist nach Genehmigung durch das Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) für diese klinische Studie geeignet. 1904 ERK

  * Ein BMFD mit einer bekannten genetischen Mutation, die oben nicht aufgeführt ist, ist nach Genehmigung durch BMT CTN 1904 ERC für diese klinische Studie geeignet

• Patient und/oder Erziehungsberechtigter müssen vor Beginn der Konditionierung für BMT CTN 1904 eine Einverständniserklärung unterschreiben
• Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren oder einer Abstinenz zuzustimmen

• Hinweis: Die folgenden Patienten MÜSSEN vom BMT CTN 1904 ERC überprüft werden, um festzustellen, ob sie für diese Studie geeignet sind:

  • Alle Patienten mit Shwachman-Diamond-Syndrom, Diamond-Blackfan-Anämie, angeborener sideroblastischer Anämie und angeborener amegakaryozytärer Thrombozytopenie, bei denen Gentests durchgeführt wurden und denen eine genetische Mutation fehlt
  • Alle Patienten mit einem undefinierten BMFD: ein Patient mit einem BMFD, bei dem keine genetische Mutation identifiziert wurde, die für den Phänotyp des Knochenmarkversagens verantwortlich ist, ausgenommen PNH
  • Alle Patienten mit einem BMFD und einer bekannten genetischen Mutation, die oben nicht aufgeführt ist
  • Alle Patienten mit GATA2-Mutation und damit verbundenem Knochenmarkversagen
  • Alle Patienten mit SAMD9- oder SAMD9L-Erkrankungen
  • Es kann Umstände geben, unter denen ein behandelnder Arzt eine Transplantation für einen Patienten mit BMFD erwägt, der nicht alle unter „Indikationen für HCT“ aufgeführten Kriterien erfüllt. In diesen Situationen können behandelnde Ärzte ihren Patienten dem BMT CTN 1904 ERC zur Überprüfung vorlegen, um festzustellen, ob der Patient für diese klinische Studie auf der Grundlage zusätzlicher klinischer oder Laborinformationen in Frage kommt
  • Bei vielen Patienten mit BMFD können Untersuchungen des Knochenmarks vorgenommen werden, die Bedenken hinsichtlich eines möglichen myelodysplastischen Syndroms (MDS) aufkommen lassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Untersuchungen des dysplastischen Knochenmarks oder zytogenetische Anomalien. Bei Patienten mit BMFD sind diese Befunde jedoch nicht unbedingt diagnostisch oder mit MDS vereinbar. Angesichts der Komplexität der Diagnose von MDS bei Patienten mit BMFD sollten daher alle Patienten mit Knochenmarkuntersuchungen bezüglich möglicher MDS dem ERC zur Überprüfung vorgelegt werden, um MDS zu bestätigen oder auszuschließen. Dies ist besonders wichtig, da wir potenziell geeignete Patienten nicht aufgrund einer falschen MDS-Diagnose ausschließen möchten
• HLA-MATCHED RELATED SPENDER: HLA-matched Geschwister: Muss mindestens HLA-6/6 mit dem Empfänger bei HLA-A, -B (serologische Typisierung) und DRB1 (hochauflösende Typisierung) übereinstimmen
• HLA-PASSENDER VERWANDTER SPENDER: HLA-passender Verwandter (phänotypische Übereinstimmung): Vollständig übereinstimmend für HLA-A, -B, -C, -DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung.
• HLA-PASSENDER VERWANDTER SPENDER: Wenn für den Patienten eine genetische Mutation bekannt ist, muss der HLA-passende verwandte Spender [entweder HLA-passende Geschwister oder HLA-passende Verwandte (phänotypische Übereinstimmung)] auf dieselbe genetische Mutation untersucht werden, wenn dies klinisch angemessen ist und sollte bestätigt werden, nicht dieselbe genetische Erkrankung zu haben (dies gilt nicht für Patienten mit PNH). Wenden Sie sich bei Fragen an das Protokollteam
• HLA-PASSENDER VERWANDTER SPENDER: Wenn ein Patient einen undefinierten BMFD hat (ein Patient mit einem BMFD, bei dem keine genetische Mutation identifiziert wurde, die für den Phänotyp des Knochenmarkversagens verantwortlich ist), muss der HLA-passende verwandte Spender [entweder ein HLA-passendes Geschwisterkind oder HLA-übereinstimmend verwandt (phänotypische Übereinstimmung)] muss eine Untersuchung gemäß den Anweisungen des behandelnden Arztes durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass der Spender nicht dieselbe Grunderkrankung hat. Dies umfasst ein vollständiges Blutbild (CBC) mit Differenzial- und möglicherweise eine Knochenmarkuntersuchung oder andere Studien, die vom behandelnden Arzt verordnet werden
• UNVERWANDTER SPENDER: Vollständig passend für HLA-A, -B, -C, -DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung
• UNVERWANDTER SPENDER: Nicht übereinstimmend für ein einzelnes HLA-Klasse-1-Allel (HLA-A, -B oder -C) durch hochauflösende Typisierung; ODER

• UNVERWANDTER SPENDER: Nicht übereinstimmend für ein einzelnes HLA-DQB1-Allel oder -Antigen durch hochauflösende Typisierung

  * Hinweis: Abgleich von Spenderpatienten (DP) nach institutioneller Praxis

• EMPFEHLUNGEN FÜR DIE SPENDERAUSWAHL: Wenn es mehrere Spenderoptionen gibt, sollten die Spender auf der Grundlage der folgenden unten nummerierten Priorität ausgewählt werden:

  • Nicht betroffenes Geschwisterkind mit vollständiger HLA-Übereinstimmung
  • Nicht betroffener, vollständig phänotypisch mit HLA übereinstimmender verwandter Spender
  • Vollständig HLA-angepasster, nicht verwandter Spender
  • Nicht verwandter Spender mit einem einzelnen Allel- oder Antigenlevel-Mismatch bei DQB1
  • Nicht verwandter Spender mit Mismatch auf Einzelallelebene bei Klasse 1 (HLA-A, -B oder -C)

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit idiopathischer aplastischer Anämie, Fanconi-Anämie, Dyskeratosis congenita und angeborener Neutropenie
• Patienten mit MDS gemäß Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder Leukämie
• Vorherige allogene HCT
• Gewicht des Patienten = < 10,0 kg (tatsächliches Körpergewicht und angepasstes Körpergewicht) zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie
• Lansky (Patienten < 16 Jahre) oder Karnofsky (Patienten >= 16 Jahre) Leistung < 70 %

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan

  * Bei Patienten, die keine linksventrikuläre Ejektionsfraktion erreichen können, linksventrikuläre Verkürzungsfraktion von < 26 %

• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert/angepasst für Hämoglobin) < 50 %, forciertes Exspirationsvolumen (FEV)1 < 50 % vorhergesagt und forcierte Vitalkapazität (FVC) < 50 % vorhergesagt
• Für Patienten, die aufgrund ihres Alters oder ihrer Entwicklungsverzögerung nicht in der Lage sind, Lungenfunktionstests (PFTs) durchzuführen: Sauerstoffsättigung (O2) < 92 % in der Raumluft
• Auf zusätzlichen Sauerstoff
• Geschätzte Kreatinin-Clearance < 60 ml/Minute/1,73 m^2 (geschätzt nach institutioneller Praxis)
• Dialyseabhängig
• Konjugiertes Bilirubin > 2 x ULN für das Alter (Obergrenze des Normalwerts [ULN], sofern nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 4 x ULN für das Alter, oder
• Fulminantes Leberversagen oder Zirrhose

• Eisenüberladung – Dieses Ausschlusskriterium gilt nur für Patienten, die als gefährdet für eine hepatische oder kardiale Eisenüberladung gelten. Daher werden nicht alle Patienten, die in dieses Protokoll aufgenommen werden, einer formellen hepatischen oder kardialen Eisenbestimmung unterzogen

  • Für Patienten >= 18 Jahre mit einer Vorgeschichte signifikanter Transfusionen, definiert als >= 8 Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten pro Jahr für >= 1 Jahr oder die >= 20 Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten (lebenslang kumulativ) erhalten haben, sind formale Leber- und Herzuntersuchungen erforderlich Eisenmessung. Darüber hinaus benötigen Patienten mit einer Vorgeschichte von hepatischer oder kardialer Eisenüberladung auch eine formelle Beurteilung auf Eisenüberladung. Patienten sind ausgeschlossen, wenn:

    • Lebereisengehalt >= 8 mg Fe/g Trockengewicht durch Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber unter Verwendung einer validierten Methode (wie T2 * MRT oder Ferriscan) oder Leberbiopsie gemäß institutioneller Praxis
    • Eisengehalt des Herzens < 25 ms durch kardiales T2 * MRT

  • Für Patienten < 18 Jahre mit einer Vorgeschichte signifikanter Transfusionen, definiert als >= 8 Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten pro Jahr für >= 1 Jahr oder die >= 20 Transfusionen von Erythrozytenkonzentrat (lebenslang kumulativ) erhalten haben, ist eine formelle Bestimmung des hepatischen Eisens erforderlich . Darüber hinaus benötigen Patienten mit einer Vorgeschichte von Eisenüberladung in der Leber auch eine formelle Untersuchung auf Eisenüberladung. Patienten sind ausgeschlossen, wenn:

    • Leber-Eisengehalt >= 8 mg Fe/g Trockengewicht durch Leber-MRT unter Verwendung einer validierten Methode (wie T2 * MRT oder Ferriscan) oder Leberbiopsie gemäß institutioneller Praxis
• Unkontrollierte bakterielle Infektion innerhalb von 1 Woche nach Aufnahme in die Studie. Unkontrolliert ist definiert als derzeitige Einnahme von Medikamenten ohne klinische Besserung oder Progression bei angemessener medizinischer Behandlung
• Unkontrollierte Virus- oder Pilzinfektion innerhalb von 30 Tagen nach Aufnahme in die Studie. Unkontrolliert ist definiert als derzeitige Einnahme von Medikamenten ohne klinische Besserung oder Progression bei angemessener medizinischer Behandlung
• Positiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Vorhandensein von klinisch signifikanten Anti-Donor-Human-Leukozyten-Antigen (HLA)-Antikörpern gemäß institutioneller Praxis
• Vorherige solide Organtransplantation
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen außer reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder behandeltem Zervixkarzinom in situ
• Nachweisliche Nichteinhaltung der vorherigen medizinischen Versorgung, wie vom überweisenden Arzt festgestellt
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Treosulfan oder Fludarabin
• Bekannte lebensbedrohliche Reaktion (d.h. Anaphylaxie) auf Thymoglobulin, was die Verwendung für den Patienten verbieten würde, da diese Studie die Verwendung der Thymoglobulin-Zubereitung von Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) erfordert