Terapia kondycjonująca oparta na treosulfanie przed przeszczepem krwi lub szpiku kostnego w leczeniu chorób niewydolności szpiku kostnego (BMT CTN 1904)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć >= 1,0 roku i mniej niż 50,0 lat w momencie rejestracji (tj. pacjent musiał obchodzić swoje pierwsze urodziny w momencie rejestracji i NIE mógł obchodzić swoich 50. urodzin w momencie rejestracji; 49,99 lat)
• Podstawowy BMFD można leczyć allogenicznym HCT

• Zespół Shwachmana-Diamonda

  • Kryteria diagnozy:

    • Patogenna mutacja (mutacje) dla zespołu Shwachmana-Diamonda

    • W przypadku pacjentów poddanych badaniu, ale pozbawionych mutacji genetycznej, muszą oni spełniać oba **** poniższe kryteria:

      • Zewnątrzwydzielnicza dysfunkcja trzustki zdefiniowana przez co najmniej jedno z poniższych:

        • Izoamylaza trzustkowa poniżej normy (wiek >= 3 lata), LUB
        • Elastaza kałowa < 200, ORAZ

      • Niewydolność szpiku kostnego jako dowód co najmniej jednego z następujących:

        • Przerywana lub uporczywa neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili < 1500/ul), LUB
        • Niedokrwistość hipoprodukcyjna ze stężeniem hemoglobiny poniżej normy dostosowanej do wieku, LUB
        • Niewyjaśniona makrocytoza, LUB
        • Liczba płytek krwi < 150 000/ul bez alternatywnej etiologii, LUB
        • Hipokomórkowy szpik kostny

  • Wskazania do HCT:

    • Ciężka neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] < 500/ul), LUB
    • Ciężka niedokrwistość (hemoglobina < 8 g/dl) lub niedokrwistość zależna od transfuzji, LUB
    • Ciężka małopłytkowość (liczba płytek < 20 000/ul) lub trombocytopenia zależna od transfuzji, LUB
    • Dodatkowe dane kliniczne lub laboratoryjne mogą być brane pod uwagę w celu zakwalifikowania do protokołu po dokonaniu przeglądu przez komitet przeglądu kwalifikowalności protokołu 1904 (ERC). Ponadto pacjenci z ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami będą oceniani przez ERC, jeśli nie spełniają wskazań do przeszczepu wymienionych powyżej

• Anemia Diamonda Blackfana

  • Kryteria diagnozy:

    • Patogenna mutacja anemii Diamonda Blackfana

    • W przypadku pacjentów poddanych badaniu, ale bez mutacji genetycznej, pacjent musi spełniać pierwsze *** kryteria i co najmniej jedno z kolejnych *** kryteriów wymienionych poniżej:

      • Historia niedoboru prekursorów erytroidalnych w skądinąd komórkowym szpiku kostnym ORAZ,
      • Retikulocytopenia, LUB
      • Podwyższona aktywność deaminazy adenozynowej, LUB
      • Podwyższona hemoglobina F, OR
      • Makrocytoza, LUB
      • Wady wrodzone

  • Wskazania do HCT:

    • Niedokrwistość zależna od transfuzji krwinek czerwonych (RBC) pomimo odpowiedniej próby steroidów; LUB
    • Dodatkowe dane kliniczne lub laboratoryjne mogą być brane pod uwagę w celu zakwalifikowania do protokołu po dokonaniu przeglądu przez protokół 1904 ERC

• Wrodzona niedokrwistość syderoblastyczna

  • Kryteria diagnozy:

    • Patogenna mutacja(y) niedokrwistości syderoblastycznej

    • Dla pacjentów przebadanych, ale bez mutacji genetycznej:

      • Obecność syderoblastów pierścieniowatych w szpiku kostnym z wyłączeniem nabytych przyczyn syderoblastów pierścieniowatych, takich jak zatrucie ołowiem i toksyczność cynku

  • Wskazania do HCT:

    • Ciężka niedokrwistość (hemoglobina < 8 g/dl) lub niedokrwistość zależna od transfuzji LUB
    • Dodatkowe dane kliniczne lub laboratoryjne mogą być brane pod uwagę w celu zakwalifikowania do protokołu po dokonaniu przeglądu przez protokół 1904 ERC

• Mutacja GATA2 z towarzyszącą niewydolnością szpiku

  • Kryteria diagnozy:

    ** Patogenna mutacja (mutacje) dla GATA2

  • Wskazania do HCT:

    • Ciężka neutropenia (ANC < 500/ul), LUB
    • Ciężka niedokrwistość (hemoglobina < 8 g/dl) lub niedokrwistość zależna od transfuzji, LUB
    • Ciężka małopłytkowość (liczba płytek < 20 000/ul) lub trombocytopenia zależna od transfuzji, LUB
    • Dodatkowe dane kliniczne lub laboratoryjne mogą być brane pod uwagę w celu zakwalifikowania do protokołu po dokonaniu przeglądu przez protokół 1904 ERC. Ponadto pacjenci z ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami będą oceniani przez ERC, jeśli nie spełniają wskazań do przeszczepu wymienionych powyżej

• Zaburzenia SAMD9 lub SAMD9L

  • Kryteria diagnozy:

    ** Patogenna mutacja(y) dla SAMD9 lub SAMD9L

  • Wskazania do HCT:

    • Ciężka neutropenia (ANC < 500/ul), LUB
    • Ciężka niedokrwistość (hemoglobina < 8 g/dl) lub niedokrwistość zależna od transfuzji, LUB
    • Ciężka małopłytkowość (liczba płytek < 20 000/ul) lub trombocytopenia zależna od transfuzji, LUB
    • Dodatkowe dane kliniczne lub laboratoryjne mogą być brane pod uwagę w celu zakwalifikowania do protokołu po dokonaniu przeglądu przez protokół 1904 ERC

• Wrodzona małopłytkowość amegakaryocytarna

  • Kryteria diagnozy:

    • Patogenna mutacja (mutacje) dla wrodzonej trombocytopenii amegakariocytowej.

    • W przypadku pacjentów poddanych badaniu, ale pozbawionych mutacji genetycznej, pacjent musi spełniać poniższe kryteria:

      • Małopłytkowość we wczesnym okresie życia ORAZ
      • Historia szpiku kostnego wykazująca hipoplazję megakariocytów

  • Wskazania do HCT:

    • Ciężka małopłytkowość (liczba płytek < 20 000/ul) lub trombocytopenia zależna od transfuzji, LUB
    • Neutropenia zdefiniowana jako ANC < 500/ul, OR
    • Ciężka niedokrwistość (hemoglobina < 8 g/dl) lub niedokrwistość zależna od transfuzji, LUB
    • Dodatkowe dane kliniczne lub laboratoryjne mogą być brane pod uwagę w celu zakwalifikowania do protokołu po dokonaniu przeglądu przez protokół 1904 ERC

• Napadowa nocna hemoglobinuria

  • Kryteria diagnozy:

    • Wielkość klonu napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH) w granulocytach >= 10% ORAZ
    • Hemoliza wewnątrznaczyniowa za pośrednictwem dopełniacza z podwyższoną LDH (powyżej górnej granicy normy)

  • Wskazania do HCT:

    • PNH z zakrzepicą pomimo odpowiedniego postępowania medycznego, LUB
    • PNH z hemolizą wewnątrznaczyniową wymagającą wsparcia transfuzyjnego pomimo odpowiedniego postępowania medycznego, LUB
    • Dodatkowe dane kliniczne lub laboratoryjne mogą być brane pod uwagę w celu zakwalifikowania do protokołu po dokonaniu przeglądu przez protokół 1904 ERC. Ponadto pacjenci z PNH i cytopeniami mogą zostać uwzględnieni w protokole po przeglądzie według protokołu 1904 ERC

• Nieokreślona BMFD: pacjent z BMFD, u którego nie zidentyfikowano mutacji genetycznej odpowiedzialnej za fenotyp niewydolności szpiku kostnego (z wyłączeniem PNH), będzie kwalifikował się do tego badania klinicznego po zatwierdzeniu przez Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) 1904 ERBN

  * BMFD ze znaną mutacją genetyczną, ale niewymienioną powyżej, kwalifikuje się do tego badania klinicznego po zatwierdzeniu przez BMT CTN 1904 ERC

• Pacjent i/lub opiekun prawny musi podpisać świadomą zgodę przed rozpoczęciem kondycjonowania dla BMT CTN 1904
• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji lub wyrazić zgodę na abstynencję

• Uwaga: Następujący pacjenci MUSZĄ zostać zbadani przez BMT CTN 1904 ERC w celu ustalenia, czy kwalifikują się do tego badania:

  • Wszyscy pacjenci z zespołem Shwachmana-Diamonda, niedokrwistością Diamonda Blackfana, wrodzoną niedokrwistością syderoblastyczną i wrodzoną małopłytkowością amegakariocytarną, którzy mieli wykonane badania genetyczne i nie mają mutacji genetycznej
  • Wszyscy pacjenci z nieokreśloną BMFD: pacjent z BMFD, u którego nie zidentyfikowano mutacji genetycznej odpowiedzialnej za fenotyp niewydolności szpiku kostnego, z wyłączeniem PNH
  • Wszyscy pacjenci z BMFD i znaną mutacją genetyczną niewymienioną powyżej
  • Wszyscy pacjenci z mutacją GATA2 i związaną z nią niewydolnością szpiku
  • Wszyscy pacjenci z zaburzeniami SAMD9 lub SAMD9L
  • Mogą zaistnieć okoliczności, w których lekarz prowadzący rozważy przeszczep u pacjenta z BMFD, który nie spełnia wszystkich kryteriów wymienionych w części „wskazania do HCT”. W takich sytuacjach lekarze prowadzący mogą skierować pacjenta do BMT CTN 1904 ERC w celu oceny w celu ustalenia, czy pacjent kwalifikuje się do tego badania klinicznego w oparciu o dodatkowe informacje kliniczne lub laboratoryjne
  • U wielu pacjentów z BMFD można wykonać badania szpiku kostnego, które budzą obawy pod kątem możliwego zespołu mielodysplastycznego (MDS), w tym między innymi badania dysplastyczne szpiku kostnego lub nieprawidłowości cytogenetyczne. Jednak u pacjentów z BMFD wyniki te niekoniecznie są diagnostyczne lub zgodne z MDS. Dlatego też, biorąc pod uwagę złożoność diagnozowania MDS u ​​pacjentów z BMFD, wszyscy pacjenci z ocenami szpiku kostnego pod kątem możliwego MDS powinni zostać poddani ocenie ERC w celu potwierdzenia lub wykluczenia MDS. Jest to szczególnie ważne, ponieważ nie chcemy wykluczać potencjalnie kwalifikujących się pacjentów z powodu nieprawidłowego rozpoznania MDS
• DAWCA POWIĄZANY Z DOPASOWANYM HLA: Rodzeństwo dopasowane pod względem HLA: musi być co najmniej HLA-6/6 dopasowane do biorcy w HLA-A, -B (typowanie serologiczne) i DRB1 (typowanie w wysokiej rozdzielczości)
• DOPASOWANY DO HLA POKREWNY DAWCA: Powiązany z dopasowaniem do HLA (dopasowanie fenotypowe): W pełni dopasowany pod względem HLA-A, -B, -C, -DRB1 i DQB1 przez pisanie w wysokiej rozdzielczości.
• DAWCA POKREWNY Z DOPASOWANYM HLA: Jeśli u pacjenta znana jest mutacja genetyczna, spokrewniony dawca dopasowany pod względem HLA [rodzeństwo dopasowane pod względem HLA lub spokrewniony pod względem HLA (zgodny fenotypowo)] musi zostać przebadany pod kątem tej samej mutacji genetycznej, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i należy potwierdzić, że nie mają tej samej choroby genetycznej (nie dotyczy to pacjentów z PNH). Skonsultuj się z zespołem ds. protokołów z pytaniami
• DAWCA POWIĄZANY Z DOPASOWANIEM HLA: Jeśli pacjent ma nieokreśloną BMFD (pacjent z BMFD, u którego nie zidentyfikowano mutacji genetycznej odpowiedzialnej za fenotyp niewydolności szpiku kostnego), spokrewniony dawca dopasowany pod względem HLA [rodzeństwo dopasowane pod względem HLA lub spokrewnione pod względem HLA (zgodność fenotypowa)] muszą zostać poddane ocenie zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego w celu potwierdzenia, że ​​dawca nie cierpi na tę samą chorobę podstawową. Obejmuje to pełną morfologię krwi (CBC) z rozmazem i potencjalnie ocenę szpiku kostnego lub inne badania zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego
• NIEPOWIĄZANY DAWCA: W pełni dopasowany do HLA-A, -B, -C, -DRB1 i DQB1 przez pisanie w wysokiej rozdzielczości
• DAWCA NIEPOWIĄZANY: niedopasowany pod względem pojedynczego allelu HLA klasy 1 (HLA-A, -B lub -C) przez typowanie w wysokiej rozdzielczości; LUB

• NIEPOWIĄZANY DAWCA: niedopasowany pod względem pojedynczego allelu lub antygenu HLA DQB1 przez typowanie w wysokiej rozdzielczości

  * Uwaga: dopasowanie pacjenta-dawcy (DP) zgodnie z praktyką instytucjonalną

• ZALECENIA DOTYCZĄCE WYBORU DAWCÓW: w przypadku, gdy istnieje wiele opcji dawców, dawców należy wybrać na podstawie następującego priorytetu o numerze poniżej:

  • Nienaruszone, w pełni dopasowane pod względem HLA rodzeństwo
  • Nienaruszony, w pełni dopasowany fenotypowo spokrewniony dawca HLA
  • W pełni dopasowany pod względem HLA dawca niespokrewniony
  • Niespokrewniony dawca z pojedynczym allelem lub niedopasowaniem poziomu antygenu w DQB1
  • Niespokrewniony dawca z niedopasowaniem pojedynczych alleli w klasie 1 (HLA-A, -B lub -C)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z idiopatyczną niedokrwistością aplastyczną, niedokrwistością Fanconiego, wrodzoną dyskeratozą i wrodzoną neutropenią
• Pacjenci z MDS zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub z białaczką
• Wcześniejsze allogeniczne HCT
• Masa ciała pacjenta =< 10,0 kg (rzeczywista i skorygowana masa ciała) w momencie włączenia do badania
• Lansky (pacjenci < 16 lat) lub Karnofsky (pacjenci >= 16 lat) wydajność < 70%

• Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% na podstawie badania echokardiograficznego lub skanowania wielobramkowego (MUGA)

  * W przypadku pacjentów, u których nie można uzyskać frakcji wyrzutowej lewej komory, frakcja skracania lewej komory < 26%

• Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) (skorygowana/dostosowana do hemoglobiny) < 50%, natężona objętość wydechowa (FEV)1 < 50% wartości należnej i natężona pojemność życiowa (FVC) < 50% wartości należnej
• Dla pacjentów niezdolnych do wykonania testów czynnościowych płuc (PFT) ze względu na wiek lub opóźnienie rozwojowe: wysycenie tlenem (O2) < 92% w powietrzu pokojowym
• Na dodatkowym tlenie
• Szacunkowy klirens kreatyniny < 60 ml/minutę/1,73 m^2 (szacunkowo według praktyki instytucjonalnej)
• Zależny od dializy
• Stężenie bilirubiny sprzężonej > 2 x GGN dla wieku (górna granica normy [GGN], chyba że można ją przypisać zespołowi Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 4 x GGN dla wieku lub
• Piorunująca niewydolność wątroby lub marskość wątroby

• Obciążenie żelazem — to kryterium wyłączenia ma zastosowanie wyłącznie do pacjentów, u których istnieje ryzyko przeładowania wątroby lub serca żelazem. Dlatego nie wszyscy pacjenci włączeni do tego protokołu zostaną poddani formalnej ocenie żelaza w wątrobie lub sercu

  • W przypadku pacjentów w wieku >= 18 lat z historią znaczących transfuzji zdefiniowanych jako >= 8 przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych rocznie przez >= 1 rok lub którzy otrzymali >= 20 przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (łącznie w ciągu całego życia) będą wymagać formalnego badania czynności wątroby i serca pomiar żelaza. Ponadto pacjenci z przeładowaniem żelazem wątroby lub serca w wywiadzie również będą wymagać formalnej oceny przeładowania żelazem. Pacjenci są wykluczeni, jeśli:

    • Zawartość żelaza w wątrobie >= 8 mg Fe/g suchej masy w badaniu metodą rezonansu magnetycznego wątroby (MRI) przy użyciu zatwierdzonej metodologii (takiej jak T2*MRI lub Ferriscan) lub biopsji wątroby zgodnie z praktyką instytucjonalną
    • Zawartość żelaza w sercu < 25 ms w badaniu T2*MRI serca

  • W przypadku pacjentów w wieku < 18 lat z historią znaczących transfuzji zdefiniowanych jako >= 8 przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych rocznie przez >= 1 rok lub którzy otrzymali >= 20 przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (łącznie w ciągu całego życia) będzie wymagany formalny pomiar żelaza w wątrobie . Ponadto pacjenci z przeładowaniem żelazem w wątrobie w wywiadzie również będą wymagać formalnej oceny pod kątem przeładowania żelazem. Pacjenci są wykluczeni, jeśli:

    • Zawartość żelaza w wątrobie >= 8 mg Fe/g suchej masy w badaniu MRI wątroby przy użyciu zatwierdzonej metodologii (takiej jak T2 * MRI lub Ferriscan) lub biopsja wątroby zgodnie z praktyką instytucjonalną
• Niekontrolowana infekcja bakteryjna w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania. Niekontrolowane definiuje się jako aktualnie przyjmujące leki bez poprawy klinicznej lub progresji w ramach odpowiedniego leczenia
• Niekontrolowana infekcja wirusowa lub grzybicza w ciągu 30 dni od włączenia do badania. Niekontrolowane definiuje się jako aktualnie przyjmujące leki bez poprawy klinicznej lub progresji w ramach odpowiedniego leczenia
• Pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Obecność klinicznie istotnych przeciwciał przeciwko antygenowi ludzkich leukocytów (HLA) dawcy zgodnie z praktyką instytucjonalną
• Przebyty przeszczep narządu miąższowego
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem wyciętego nieczerniakowego raka skóry lub leczonego raka szyjki macicy in situ
• Wykazano brak przestrzegania wcześniejszej opieki medycznej określonej przez lekarza kierującego
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Znana nadwrażliwość na treosulfan lub fludarabinę
• Znana reakcja zagrażająca życiu (tj. anafilaksja) na Thymoglobulinę, której stosowanie u pacjenta byłoby zabronione, ponieważ to badanie wymaga zastosowania preparatu Thymoglobulin z globuliną antytymocytarną (ATG)