用于治疗骨髓衰竭疾病的血液或骨髓移植前基于三硫丹的调理方案 (BMT CTN 1904)

纳入标准：

• 患者在入组时必须年满 >= 1.0 岁且小于 50.0 岁（即 患者必须在登记时庆祝了 1 岁生日，并且在登记时不得庆祝 50 岁生日； 49.99 岁）
• 可通过同种异体 HCT 治疗的潜在 BMFD

• Shwachman-Diamond综合征

  • 诊断标准：

    • Shwachman-Diamond 综合征的致病突变

    • 对于那些经过测试但没有基因突变的患者，他们必须同时满足以下两个 **** 标准：

      • 由以下至少一项定义的胰腺外分泌功能障碍：

        • 胰异淀粉酶低于正常值（年龄 >= 3 岁），或
        • 粪便弹性蛋白酶 < 200，并且

      • 骨髓衰竭作为以下至少一项的证据：

        • 间歇性或持续性中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数 < 1,500/uL），或
        • 血红蛋白浓度低于与年龄相关的调整标准的低生产性贫血，或
        • 不明原因的大红细胞症，或
        • 血小板计数 < 150,000/uL，无其他病因，或
        • 低细胞骨髓

  • HCT 的适应症：

    • 严重的中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数 [ANC] < 500/uL），或
    • 严重贫血（血红蛋白 < 8 g/dL）或输血依赖性贫血，或
    • 严重的血小板减少症（血小板计数 < 20,000/uL）或输血依赖性血小板减少症，或
    • 在协议 1904 资格审查委员会 (ERC) 审查后，可能会考虑其他临床或实验室数据的协议资格。 此外，严重或反复感染的患者如果不符合上述移植适应症，将由 ERC 进行审查

• Diamond Blackfan 贫血症

  • 诊断标准：

    • Diamond Blackfan 贫血的致病突变

    • 对于那些经过测试但没有基因突变的患者，患者必须满足第一个 *** 标准和至少一个以下列出的后续 *** 标准：

      • 在其他细胞骨髓中缺乏红细胞前体的病史和，
      • 网织红细胞减少症，或
      • 腺苷脱氨酶活性升高，或
      • 血红蛋白 F 升高，或
      • 大红细胞症
      • 先天性异常

  • HCT 的适应症：

    • 尽管对类固醇进行了充分的试验，但红细胞 (RBC) 输血依赖性贫血；或者
    • 在通过协议 1904 ERC 审查后，可能会考虑其他临床或实验室数据是否符合协议资格

• 先天性铁粒幼细胞性贫血

  • 诊断标准：

    • 铁粒幼细胞性贫血的致病突变

    • 对于那些经过测试但没有基因突变的患者：

      • 骨髓中存在环状铁粒幼细胞，排除环状铁粒幼细胞的获得性原因，如铅中毒和锌中毒

  • HCT 的适应症：

    • 严重贫血（血红蛋白 < 8 g/dL）或输血依赖性贫血或
    • 在通过协议 1904 ERC 审查后，可能会考虑其他临床或实验室数据是否符合协议资格

• GATA2 突变与相关的骨髓衰竭

  • 诊断标准：

    ** GATA2 的致病性突变

  • HCT 的适应症：

    • 严重的中性粒细胞减少症 (ANC < 500/uL)，或
    • 严重贫血（血红蛋白 < 8 g/dL）或输血依赖性贫血，或
    • 严重的血小板减少症（血小板计数 < 20,000/uL）或输血依赖性血小板减少症，或
    • 在通过协议 1904 ERC 审查后，可能会考虑其他临床或实验室数据是否符合协议资格。 此外，严重或反复感染的患者如果不符合上述移植适应症，将由 ERC 进行审查

• SAMD9 或 SAMD9L 疾病

  • 诊断标准：

    ** SAMD9 或 SAMD9L 的致病突变

  • HCT 的适应症：

    • 严重的中性粒细胞减少症 (ANC < 500/uL)，或
    • 严重贫血（血红蛋白 < 8 g/dL）或输血依赖性贫血，或
    • 严重的血小板减少症（血小板计数 < 20,000/uL）或输血依赖性血小板减少症，或
    • 在通过协议 1904 ERC 审查后，可能会考虑其他临床或实验室数据是否符合协议资格

• 先天性无巨核细胞性血小板减少症

  • 诊断标准：

    • 先天性无巨核细胞性血小板减少症的致病性突变。

    • 对于那些经过测试但没有基因突变的患者，患者必须符合以下标准：

      • 生命早期的血小板减少症，以及
      • 骨髓病史显示巨核细胞发育不全

  • HCT 的适应症：

    • 严重的血小板减少症（血小板计数 < 20,000/uL）或输血依赖性血小板减少症，或
    • 中性粒细胞减少定义为 ANC < 500/uL，或
    • 严重贫血（血红蛋白 < 8 g/dL）或输血依赖性贫血，或
    • 在通过协议 1904 ERC 审查后，可能会考虑其他临床或实验室数据是否符合协议资格

• 阵发性睡眠性血红蛋白尿

  • 诊断标准：

    • 阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 粒细胞克隆大小 >= 10%，并且
    • 补体介导的血管内溶血伴有升高的 LDH（高于机构正常上限）

  • HCT 的适应症：

    • PNH 伴有血栓形成，尽管进行了充分的医疗管理，或
    • PNH伴血管内溶血需要输血支持，尽管有足够的医疗管理，或
    • 在通过协议 1904 ERC 审查后，可能会考虑其他临床或实验室数据是否符合协议资格。 此外，经 1904 ERC 方案审查后，可考虑患有 PNH 和血细胞减少症的患者符合方案资格

• 未定义的 BMFD：在血液和骨髓移植临床试验网络 (BMT CTN) 批准后，尚未确定导致其骨髓衰竭表型的基因突变（不包括 PNH）的 BMFD 患者将有资格参加该临床试验1904年

  * 具有已知基因突变但未在上面列出的 BMFD 在获得 BMT CTN 1904 ERC 批准后将有资格参加此临床试验

• 患者和/或法定监护人必须在开始 BMT CTN 1904 调理之前签署知情同意书
• 有生育能力的女性和男性必须同意同时采用 2 种有效的避孕方法或同意禁欲

• 注意：以下患者必须由 BMT CTN 1904 ERC 审查以确定他们是否有资格参加此试验：

  • 所有患有 Shwachman-Diamond 综合征、Diamond Blackfan 贫血、先天性铁粒幼细胞性贫血和先天性无巨核细胞性血小板减少症的患者都进行了基因检测并且没有基因突变
  • 具有未定义 BMFD 的所有患者：尚未确定导致其骨髓衰竭表型的基因突变的 BMFD 患者，不包括 PNH
  • 所有患有 BMFD 和上面未列出的已知基因突变的患者
  • 所有具有 GATA2 突变和相关骨髓衰竭的患者
  • 所有患有 SAMD9 或 SAMD9L 疾病的患者
  • 在某些情况下，主治医师会考虑对不符合“HCT 适应症”下列出的所有标准的 BMFD 患者进行移植。 在这些情况下，治疗医师可以将他们的患者提交给 BMT CTN 1904 ERC 进行审查，以便根据额外的临床或实验室信息确定患者是否符合此临床试验的条件
  • 许多 BMFD 患者的骨髓评估可能会引起对可能的骨髓增生异常综合征 (MDS) 的关注，包括但不限于骨髓增生异常评估或细胞遗传学异常。 然而，在 BMFD 患者中，这些发现不一定具有诊断意义或与 MDS 一致。 因此，鉴于 BMFD 患者诊断 MDS 的复杂性，所有骨髓评估可能为 MDS 的患者都应提交给 ERC 审查，以确认或排除 MDS。 这一点特别重要，因为我们不想因为 MDS 的错误诊断而排除可能符合条件的患者
• HLA 匹配的相关供体：HLA 匹配的兄弟姐妹：必须至少与 HLA-A、-B（血清学分型）和 DRB1（高分辨率分型）的接受者匹配 HLA-6/6
• HLA 匹配相关供体：HLA 匹配相关（表型匹配）：通过高分辨率分型与 HLA-A、-B、-C、-DRB1 和 DQB1 完全匹配。
• HLA 匹配的相关供体：如果已知患者存在基因突变，则必须在临床上适当且应确认没有相同的遗传病（这不包括PNH患者）。 有问题咨询协议团队
• HLA 匹配相关供体：如果患者有未定义的 BMFD（BMFD 患者尚未确定导致其骨髓衰竭表型的基因突变），则 HLA 匹配相关供体 [HLA 匹配兄弟姐妹或HLA 匹配相关（表型匹配）] 必须按照主治医师的指示进行评估，以确认供体没有相同的潜在疾病。 这将包括全血细胞计数 (CBC) 以及差异分析和可能的骨髓评估或治疗医师指示的其他研究
• 无关供体：高分辨率分型与 HLA-A、-B、-C、-DRB1 和 DQB1 完全匹配
• 无关供体：通过高分辨率分型与单个 HLA 类 1 等位基因（HLA-A、-B 或 -C）不匹配；或者

• 无关供体：通过高分辨率分型与单个 HLA DQB1 等位基因或抗原不匹配

  * 注意：根据机构实践进行供体患者 (DP) 匹配

• 捐助者选择建议：在有多个捐助者选择的情况下，应根据以下优先顺序选择捐助者：

  • 未受影响的完全 HLA 匹配的兄弟姐妹
  • 未受影响的完全表型 HLA 匹配的相关供体
  • 完全 HLA 匹配的无关供体
  • 在 DQB1 具有单个等位基因或抗原水平不匹配的无关供体
  • 1 类（HLA-A、-B 或 -C）单等位基因水平错配的无关供体

排除标准：

• 特发性再生障碍性贫血、范可尼贫血、先天性角化不良和先天性中性粒细胞减少症患者
• 患有世界卫生组织 (WHO) 定义的 MDS 或白血病的患者
• 既往异基因 HCT
• 参加研究时患者的体重 =< 10.0 kg（实际体重和调整体重）
• Lansky（患者 < 16 岁）或 Karnofsky（患者 >= 16 岁）表现 < 70%

• 超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描显示左心室射血分数 < 50%

  * 对于无法获得左心室射血分数的患者，左心室缩短分数 < 26%

• 肺一氧化碳弥散量 (DLCO)（根据血红蛋白校正/调整）< 50%，用力呼气量 (FEV)1 < 50% 预计值，用力肺活量 (FVC) < 50% 预计值
• 对于因年龄或发育迟缓而无法进行肺功能测试 (PFT) 的患者：室内空气中的氧 (O2) 饱和度 < 92%
• 关于补充氧气
• 估计肌酐清除率 < 60 mL/分钟/1.73m^2 （根据机构惯例估计）
• 依赖透析
• 结合胆红素 > 2 x ULN 适合年龄（正常上限 [ULN]，除非归因于吉尔伯特综合征）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) > 4 x ULN 适合年龄，或
• 暴发性肝衰竭或肝硬化

• 铁过载——该排除标准仅适用于被认为有肝或心脏铁过载风险的患者。 因此，并非所有参加该方案的患者都会接受正式的肝脏或心脏铁评估

  • 对于 >= 18 岁且有大量输血史的患者，定义为每年 >= 8 次浓缩红细胞输注 >= 1 年或已接受 >= 20 次浓缩红细胞输注（终生累积）将需要正式的肝脏和心脏检查铁测量。 此外，既往有肝脏或心脏铁过载病史的患者也需要对铁过载进行正式评估。 如果出现以下情况，患者将被排除在外：

    • 肝脏铁含量 >= 8 mg Fe/g 干重，通过肝脏磁共振成像 (MRI) 使用经过验证的方法（例如 T2 * MRI 或 ferriscan）或根据机构实践进行肝脏活检
    • 心脏 T2 * MRI 显示的心脏铁含量 < 25 毫秒

  • 对于 < 18 岁且有大量输血史的患者，定义为每年 >= 8 次浓缩红细胞输注 >= 1 年或已接受 >= 20 次浓缩红细胞输注（终生累积）将需要正式的肝铁测量. 此外，既往有肝脏铁过载病史的患者也需要对铁过载进行正式评估。 如果出现以下情况，患者将被排除在外：

    • 肝脏铁含量 >= 8 mg Fe/g 干重通过肝脏 MRI 使用经过验证的方法（例如 T2 * MRI 或 ferriscan）或根据机构实践进行肝脏活检
• 研究登记后 1 周内不受控制的细菌感染。 不受控制的定义为目前正在服用药物，但在充分的药物治疗下没有临床改善或进展
• 研究登记后 30 天内不受控制的病毒或真菌感染。 不受控制的定义为目前正在服用药物，但在充分的药物治疗下没有临床改善或进展
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性
• 每个机构实践中存在具有临床意义的抗供体人类白细胞抗原 (HLA) 抗体
• 先前的实体器官移植
• 除了已切除的非黑色素瘤皮肤癌或经治疗的原位宫颈癌外，既往患有恶性肿瘤的患者
• 证明不遵守转诊医生确定的先前医疗护理
• 怀孕或哺乳的女性
• 已知对三硫丹或氟达拉滨过敏
• 已知的危及生命的反应（即 过敏反应）对胸腺球蛋白会禁止患者使用，因为这项研究需要使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的胸腺球蛋白制剂