Treoszulfán alapú kondicionáló kezelés vér- vagy csontvelő-transzplantáció előtt a csontvelő-elégtelenség kezelésére szolgáló betegségek kezelésére (BMT CTN 1904)

Bevételi kritériumok:

• A betegnek életkora >= 1,0 éves és 50 évesnél fiatalabbnak kell lennie a felvétel időpontjában (pl. a páciensnek meg kell ünnepelnie az 1. születésnapját, amikor beiratkozott, és NEM ünnepelhette az 50. születésnapját a beiratkozáskor; 49,99 év)
• A mögöttes BMFD allogén HCT-vel kezelhető

• Shwachman-Diamond szindróma

  • A diagnózis kritériumai:

    • A Shwachman-Diamond szindróma patogén mutációja

    • A tesztelt, de genetikai mutációval nem rendelkező betegeknek meg kell felelniük mindkét alábbi **** kritériumnak:

      • Exokrin hasnyálmirigy diszfunkció, amelyet a következők legalább egyike határoz meg:

        • Hasnyálmirigy izoamiláz normál alatti (életkor >= 3 éves), VAGY
        • Széklet elasztáz < 200, ÉS

      • A csontvelő-elégtelenség bizonyítékaként a következők legalább egyike:

        • Időszakos vagy tartós neutropenia (abszolút neutrofilszám < 1500/uL), VAGY
        • Hipoproduktív vérszegénység, ha a hemoglobin koncentrációja az életkorral összefüggő normák alatt van, VAGY
        • Megmagyarázhatatlan makrocitózis, VAGY
        • Thrombocytaszám < 150 000/uL alternatív etiológia nélkül, VAGY
        • Hipocelluláris csontvelő

  • A HCT indikációi:

    • Súlyos neutropenia (abszolút neutrofilszám [ANC] < 500/uL), VAGY
    • Súlyos vérszegénység (hemoglobin < 8 g/dl) vagy transzfúziófüggő anémia, OR
    • Súlyos thrombocytopenia (thrombocytaszám < 20 000/uL) vagy transzfúziófüggő thrombocytopenia, VAGY
    • További klinikai vagy laboratóriumi adatok is figyelembe vehetők a protokoll alkalmasságához, miután a Protocol 1904 alkalmassági felülvizsgálati bizottság (ERC) felülvizsgálja. Ezenkívül a súlyos vagy visszatérő fertőzésben szenvedő betegeket az ERC felülvizsgálja, ha nem felelnek meg a fent felsorolt ​​transzplantációs javallatoknak.

• Diamond Blackfan vérszegénység

  • A diagnózis kritériumai:

    • A Diamond Blackfan vérszegénység patogén mutációja

    • A tesztelt, de genetikai mutációt nem tartalmazó betegek esetében a páciensnek meg kell felelnie az első *** kritériumoknak és legalább egy az alábbi *** kritériumok közül:

      • Különben sejtes csontvelőben előfordult eritroid prekurzorok hiánya, ÉS
      • Reticulocytopenia, OR
      • Emelkedett adenozin-deamináz aktivitás, OR
      • Emelkedett hemoglobin F, OR
      • Makrocitózis, VAGY
      • Veleszületett rendellenességek

  • A HCT indikációi:

    • Vörösvérsejt- (RBC) transzfúziótól függő vérszegénység a megfelelő szteroidpróbák ellenére; VAGY
    • További klinikai vagy laboratóriumi adatok mérlegelhetők a protokollra való alkalmasság szempontjából az 1904 ERC protokoll szerinti felülvizsgálatot követően

• Veleszületett sideroblasztos vérszegénység

  • A diagnózis kritériumai:

    • A sideroblasztos vérszegénység patogén mutációja

    • A tesztelt, de genetikai mutációval nem rendelkező betegek esetében:

      • Gyűrűs szideroblasztok jelenléte a csontvelőben, kivéve a gyűrűs szideroblasztok szerzett okait, például az ólommérgezést és a cink-toxicitást

  • A HCT indikációi:

    • Súlyos vérszegénység (hemoglobin < 8 g/dl) vagy transzfúziófüggő anémia VAGY
    • További klinikai vagy laboratóriumi adatok mérlegelhetők a protokollra való alkalmasság szempontjából az 1904 ERC protokoll szerinti felülvizsgálatot követően

• GATA2 mutáció társuló csontvelő-elégtelenséggel

  • A diagnózis kritériumai:

    ** A GATA2 patogén mutációja(i).

  • A HCT indikációi:

    • Súlyos neutropenia (ANC < 500/uL), VAGY
    • Súlyos vérszegénység (hemoglobin < 8 g/dl) vagy transzfúziófüggő anémia, OR
    • Súlyos thrombocytopenia (thrombocytaszám < 20 000/uL) vagy transzfúziófüggő thrombocytopenia, VAGY
    • Az 1904 ERC protokoll szerinti felülvizsgálatot követően további klinikai vagy laboratóriumi adatok is számításba vehetők a protokoll alkalmasságához. Ezenkívül a súlyos vagy visszatérő fertőzésben szenvedő betegeket az ERC felülvizsgálja, ha nem felelnek meg a fent felsorolt ​​transzplantációs javallatoknak.

• SAMD9 vagy SAMD9L rendellenességek

  • A diagnózis kritériumai:

    ** A SAMD9 vagy SAMD9L patogén mutációja(i).

  • A HCT indikációi:

    • Súlyos neutropenia (ANC < 500/uL), VAGY
    • Súlyos vérszegénység (hemoglobin < 8 g/dl) vagy transzfúziófüggő anémia, OR
    • Súlyos thrombocytopenia (thrombocytaszám < 20 000/uL) vagy transzfúziófüggő thrombocytopenia, VAGY
    • További klinikai vagy laboratóriumi adatok mérlegelhetők a protokollra való alkalmasság szempontjából az 1904 ERC protokoll szerinti felülvizsgálatot követően

• Veleszületett amegakariocita thrombocytopenia

  • A diagnózis kritériumai:

    • A veleszületett amegakariocita thrombocytopenia patogén mutációja.

    • A tesztelt, de genetikai mutációt nem tartalmazó betegek esetében az alábbi kritériumoknak kell megfelelniük:

      • Thrombocytopenia az élet korai szakaszában, ÉS
      • Megakariocita hypoplasiát mutató csontvelő története

  • A HCT indikációi:

    • Súlyos thrombocytopenia (thrombocytaszám < 20 000/uL) vagy transzfúziófüggő thrombocytopenia, VAGY
    • A neutropenia definíciója szerint az ANC < 500/uL, VAGY
    • Súlyos vérszegénység (hemoglobin < 8 g/dl) vagy transzfúziófüggő anémia, OR
    • További klinikai vagy laboratóriumi adatok mérlegelhetők a protokollra való alkalmasság szempontjából az 1904 ERC protokoll szerinti felülvizsgálatot követően

• Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria

  • A diagnózis kritériumai:

    • Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) klónmérete a granulocitákban >= 10%, ÉS
    • A mediált intravaszkuláris hemolízis kiegészítése megemelkedett LDH-val (a normál intézményi felső határa felett)

  • A HCT indikációi:

    • PNH trombózissal a megfelelő orvosi kezelés ellenére, VAGY
    • PNH intravaszkuláris hemolízissel, amely transzfúziós támogatást igényel a megfelelő orvosi kezelés ellenére, VAGY
    • Az 1904 ERC protokoll szerinti felülvizsgálatot követően további klinikai vagy laboratóriumi adatok is számításba vehetők a protokoll alkalmasságához. Ezenkívül a PNH-ban és citopéniában szenvedő betegek is figyelembe vehetők a protokollra való jogosultság szempontjából az 1904 ERC protokoll szerinti felülvizsgálatot követően.

• Meghatározatlan BMFD: az a BMFD-ben szenvedő beteg, akinek a csontvelő-elégtelenség fenotípusáért felelős genetikai mutációt nem azonosítottak (kivéve a PNH-t), a Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) jóváhagyását követően jogosult a klinikai vizsgálatra. 1904 ERC

  * Az ismert genetikai mutációval rendelkező, de a fenti listán nem szereplő BMFD a BMT CTN 1904 ERC jóváhagyását követően jogosult a klinikai vizsgálatra.

• A betegnek és/vagy törvényes gyámjának alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot a BMT CTN 1904 kondicionálás megkezdése előtt
• A fogamzóképes nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak egyidejűleg, vagy beleegyezniük kell az absztinenciába

• Megjegyzés: A következő betegeket KELL felülvizsgálnia a BMT CTN 1904 ERC-nek annak megállapítása érdekében, hogy jogosultak-e erre a vizsgálatra:

  • Minden olyan Shwachman-Diamond szindrómában, Diamond Blackfan anémiában, veleszületett sideroblasztos vérszegénységben és veleszületett amegakariocita thrombocytopeniában szenvedő beteg, akinél genetikai vizsgálaton estek át, és nincs genetikai mutációja
  • Minden meghatározatlan BMFD-s beteg: olyan BMFD-s beteg, akinél nem azonosítottak a csontvelő-elégtelenség fenotípusáért felelős genetikai mutációt, kivéve a PNH-t
  • Minden BMFD-vel és ismert genetikai mutációval rendelkező beteg, amely nem szerepel a fenti listán
  • Minden GATA2 mutációban szenvedő beteg, akivel társult csontvelő-elégtelenség
  • Minden SAMD9 vagy SAMD9L rendellenességben szenvedő beteg
  • Előfordulhatnak olyan körülmények, amikor a kezelőorvos fontolóra veszi egy olyan BMFD-ben szenvedő beteg átültetését, aki nem felel meg a „HCT indikációi” alatt felsorolt ​​összes kritériumnak. Ilyen helyzetekben a kezelőorvosok beküldhetik páciensüket a BMT CTN 1904 ERC-hez felülvizsgálatra annak megállapítása érdekében, hogy a beteg jogosult-e a klinikai vizsgálatra további klinikai vagy laboratóriumi információk alapján.
  • Sok BMFD-ben szenvedő betegnél előfordulhat olyan csontvelő-vizsgálat, amely aggodalomra ad okot az esetleges myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt, beleértve, de nem kizárólagosan a diszpláziás csontvelő-értékeléseket vagy a citogenetikai rendellenességeket. A BMFD-s betegeknél azonban ezek a leletek nem feltétlenül diagnosztikusak vagy nem konzisztensek az MDS-sel. Ezért, tekintettel az MDS diagnosztizálásának bonyolultságára a BMFD-ben szenvedő betegeknél, minden olyan beteget, akinél csontvelő-vizsgálatot végeztek az esetleges MDS-re vonatkozóan, be kell nyújtani az ERC-nek felülvizsgálatra az MDS megerősítése vagy kizárása érdekében. Ez különösen fontos, mivel nem akarjuk kizárni a potenciálisan jogosult betegeket az MDS helytelen diagnózisa miatt
• HLA-EGYEZTETŐ KAPCSOLATOS DONOR: HLA-egyeztetett testvér: Legalább HLA-6/6-nak kell megfelelnie a címzettnek HLA-A, -B (szerológiai tipizálás) és DRB1 (nagy felbontású tipizálás) esetén.
• HLA-egyeztethető rokon donor: HLA-egyeztetett kapcsolódó (fenotípus egyezés): Teljesen illeszkedik a HLA-A, -B, -C, -DRB1 és DQB1 számára nagy felbontású gépeléssel.
• HLA-egyeztethető rokon donor: Ha a páciens genetikai mutációja ismert, akkor a HLA-egyezésű rokon donort [akár HLA-egyező testvért, akár HLA-egyeztethető rokon (fenotípus egyezés)] ugyanazon genetikai mutációra kell szűrni, ha klinikailag megfelelő, és meg kell erősíteni, hogy nem ugyanaz a genetikai betegség (ez nem vonatkozik a PNH-ban szenvedő betegekre). Kérdéseivel forduljon a protokoll csapatához
• HLA-egyeztethető rokon donor: Ha egy betegnek meghatározatlan BMFD-je van (olyan BMFD-ben szenvedő beteg, akinek a csontvelő-elégtelenség fenotípusáért felelős genetikai mutációt nem azonosítottak), a HLA-egyezésű rokon donor [vagy HLA-egyezésű testvér, vagy HLA-egyezéssel összefüggő (fenotípus egyezés)] a kezelőorvos utasítása szerint értékelést kell végezni annak megerősítésére, hogy a donornak nem ugyanaz az alapbetegsége. Ez magában foglalja a teljes vérképet (CBC) differenciált és potenciálisan csontvelő-értékelést vagy a kezelőorvos utasítása szerint végzett egyéb vizsgálatokat.
• NEM KAPCSOLÓDÓ DONOR: Teljesen illeszkedik a HLA-A, -B, -C, -DRB1 és DQB1 számára a nagy felbontású gépeléssel
• NEM KAPCSOLÓDÓ DONOR: Nem egyezik egyetlen HLA-1. osztályú alléllel (HLA-A, -B vagy -C) nagy felbontású tipizálással; VAGY

• NEM KAPCSOLÓDÓ DONOR: Nem egyezik egyetlen HLA DQB1 allél vagy antigén esetében nagy felbontású tipizálással

  * Megjegyzés: donor páciens (DP) egyeztetése intézményi gyakorlatonként

• DONKOR KIVÁLASZTÁSI AJÁNLÁSOK: abban az esetben, ha több donor lehetőség is van, a donorokat az alábbi prioritások alapján kell kiválasztani:

  • Nem érintett, teljesen HLA-egyező testvér
  • Nem érintett, teljesen fenotípusosan HLA-egyezésű rokon donor
  • Teljesen HLA-egyeztetett független donor
  • Nem rokon donor egyetlen allél vagy antigénszint eltéréssel a DQB1-nél
  • Nem rokon donor egyetlen allélszintű eltéréssel az 1. osztályban (HLA-A, -B vagy -C)

Kizárási kritériumok:

• Idiopátiás aplasztikus anémiában, Fanconi anémiában, veleszületett dyskeratosisban és veleszületett neutropeniában szenvedő betegek
• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által meghatározott MDS-ben vagy leukémiában szenvedő betegek
• Korábbi allogén HCT
• A páciens súlya =< 10,0 kg (tényleges testsúly és korrigált testtömeg) a vizsgálatba való beiratkozáskor
• Lansky (16 évesnél fiatalabb betegek) vagy Karnofsky (16 évesnél idősebb betegek) teljesítménye < 70%

• A bal kamra ejekciós frakciója < 50% echokardiogram vagy többkapus felvétel (MUGA) vizsgálat alapján

  * Azoknál a betegeknél, akik nem képesek elérni a bal kamrai ejekciós frakciót, a bal kamra rövidülési frakciója < 26%

• A tüdő szén-monoxid-diffundációs kapacitása (DLCO) (hemoglobinra korrigált/korrigált) < 50%, kényszerített kilégzési térfogat (FEV)1 < 50% előrejelzett, és kényszerített vitálkapacitás (FVC) < 50% előrejelzett
• Azoknál a betegeknél, akik életkor vagy fejlődési késés miatt nem tudnak tüdőfunkciós tesztet (PFT) végezni: oxigén (O2) telítettség < 92% a szoba levegőjén
• A kiegészítő oxigénről
• Becsült kreatinin-clearance < 60 ml/perc/1,73 m^2 (intézményi gyakorlatonként becsült)
• Dialízis függő
• Konjugált bilirubin > 2-szerese az életkor szerinti felső határértéknek (a normálérték felső határa [ULN], hacsak nem Gilbert-szindrómának tulajdonítható)
• aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) > 4-szerese az életkor szerinti felső határértéknek, vagy
• Fulmináns májelégtelenség vagy cirrhosis

• Vastúlterhelés – Ez a kizárási feltétel csak azokra a betegekre vonatkozik, akiknél fennáll a máj vagy a szív vastúlterhelésének kockázata. Emiatt nem minden ebbe a protokollba beírt betegen esik át formális máj- vagy szívvasvizsgálat

  • Azoknál a betegeknél, akiknek több mint 18 éves anamnézisében jelentős transzfúzió szerepel, évente több mint 8 csomagolt vörösvérsejt-transzfúzióban meghatározott, több mint 1 évig, vagy több mint 20 csomagolt vörösvérsejt-transzfúziót kaptak (élettartam kumulatív), formális máj- és szívbetegségre lesz szükség. vasmérés. Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel a máj vagy a szív vastúlterhelése, formális vastúlterhelési vizsgálatra is szükségük van. A betegek kizárásra kerülnek, ha:

    • A máj vastartalma >= 8 mg Fe/g száraz tömeg májmágneses rezonancia képalkotással (MRI) validált módszertan (például T2 * MRI vagy ferriscan) vagy májbiopsziával, intézményi gyakorlatonként
    • A szív vastartalma < 25 msec szív T2-vel * MRI

  • Azoknál a 18 évesnél fiatalabb betegeknél, akiknek az anamnézisében jelentős transzfúzió szerepel, évente >= 8 csomagolt vörösvérsejt-transzfúzióban meghatározott 1 éven át, vagy akik >= 20 csomagolt vörösvérsejt-transzfúziót kaptak (élettartam kumulatív), formális májvas mérést kell végezni. . Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel a máj vastúlterhelése, hivatalos vastúlterhelési vizsgálatra is szükségük van. A betegek kizárásra kerülnek, ha:

    • A máj vastartalma >= 8 mg Fe/g száraz tömeg máj MRI-vel validált módszertan (például T2 * MRI vagy ferriscan) vagy májbiopsziával, intézményi gyakorlatonként
• Kontrollálatlan bakteriális fertőzés a vizsgálatba való beiratkozást követő 1 héten belül. Kontrollálatlan alatt azt értjük, hogy jelenleg gyógyszert szedünk, és nincs klinikai javulás vagy a megfelelő orvosi kezelés előrehaladtával
• Kontrollálatlan vírusos vagy gombás fertőzés a vizsgálatba való beiratkozást követő 30 napon belül. Kontrollálatlan alatt azt értjük, hogy jelenleg gyógyszert szedünk, és nincs klinikai javulás vagy a megfelelő orvosi kezelés előrehaladtával
• Pozitív a humán immunhiány vírusra (HIV)
• Klinikailag jelentős antidonor humán leukocita antigén (HLA) antitestek jelenléte intézményi gyakorlatonként
• Korábbi szilárd szervátültetés
• Korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek, kivéve a reszekált nem melanómás bőrrákot vagy in situ kezelt méhnyakrákot
• A beutaló orvos által megállapított előzetes orvosi ellátás be nem tartása
• Terhes vagy szoptató nőstények
• Treoszulfánnal vagy fludarabinnal szembeni ismert túlérzékenység
• Ismert életveszélyes reakció (pl. anafilaxia) a timoglobulinra, ami megtiltja a használatát a betegek számára, mivel ez a vizsgálat az anti-timocita globulin (ATG) Thymoglobulin készítmény használatát igényli.