Op treosulfan gebaseerd conditioneringsregime vóór een bloed- of beenmergtransplantatie voor de behandeling van beenmergfalen (BMT CTN 1904)

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet >= 1,0 jaar oud zijn en jonger dan 50,0 jaar op het moment van inschrijving (d.w.z. de patiënt moet zijn 1e verjaardag hebben gevierd bij inschrijving en mag NIET zijn 50e verjaardag hebben gevierd bij inschrijving; 49,99 jaar)
• Onderliggende BMFD behandelbaar door allogene HCT

• Shwachman-Diamond-syndroom

  • Criteria voor diagnose:

    • Een pathogene mutatie(s) voor het Shwachman-Diamond-syndroom

    • Patiënten die zijn getest maar geen genetische mutatie hebben, moeten aan beide **** criteria hieronder voldoen:

      • Exocriene pancreasdisfunctie zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

        • Pancreasisoamylase onder normaal (leeftijd >= 3 jaar oud), OF
        • Fecaal elastase < 200, EN

      • Beenmergfalen als bewijs door ten minste een van de volgende:

        • Intermitterende of aanhoudende neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.500/uL), OF
        • Hypoproductieve anemie met een hemoglobineconcentratie onder de voor leeftijd gecorrigeerde normen, OF
        • Onverklaarbare macrocytose, OF
        • Aantal bloedplaatjes < 150.000/uL zonder alternatieve etiologie, OF
        • Hypocellulair beenmerg

  • Indicaties voor HCT:

    • Ernstige neutropenie (absoluut aantal neutrofielen [ANC] < 500/uL), OF
    • Ernstige anemie (hemoglobine < 8 g/dl) of transfusieafhankelijke anemie, OF
    • Ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 20.000/uL) of transfusieafhankelijke trombocytopenie, OF
    • Aanvullende klinische of laboratoriumgegevens kunnen worden overwogen voor geschiktheid van het protocol na beoordeling door protocol 1904 geschiktheidsbeoordelingscommissie (ERC). Bovendien zullen patiënten met ernstige of terugkerende infecties door de ERC worden beoordeeld als ze niet voldoen aan de hierboven vermelde indicaties voor transplantatie.

• Diamond Blackfan-bloedarmoede

  • Criteria voor diagnose:

    • Een pathogene mutatie voor bloedarmoede bij Diamond Blackfan

    • Voor patiënten die zijn getest maar geen genetische mutatie hebben, moet de patiënt voldoen aan de eerste ***-criteria en aan ten minste één van de volgende ***-criteria die hieronder worden vermeld:

      • Geschiedenis van een tekort aan erytroïde voorlopers in een anders cellulair beenmerg EN,
      • Reticulocytopenie, OF
      • Verhoogde adenosinedeaminase-activiteit, OF
      • Verhoogde hemoglobine F, OF
      • Macrocytose, OF
      • Aangeboren afwijkingen

  • Indicaties voor HCT:

    • Rode bloedcel (RBC) transfusie-afhankelijke bloedarmoede ondanks een adequate test met steroïden; OF
    • Aanvullende klinische of laboratoriumgegevens kunnen worden overwogen om in aanmerking te komen voor het protocol na beoordeling door protocol 1904 ERC

• Congenitale sideroblastische anemie

  • Criteria voor diagnose:

    • Een pathogene mutatie(s) voor sideroblastische anemie

    • Voor die patiënten die zijn getest maar geen genetische mutatie hebben:

      • Aanwezigheid van geringde sideroblasten in het beenmerg exclusief verworven oorzaken van geringde sideroblasten zoals loodvergiftiging en zinktoxiciteit

  • Indicaties voor HCT:

    • Ernstige anemie (hemoglobine < 8 g/dl) of transfusieafhankelijke anemie OF
    • Aanvullende klinische of laboratoriumgegevens kunnen worden overwogen om in aanmerking te komen voor het protocol na beoordeling door protocol 1904 ERC

• GATA2-mutatie met bijbehorend beenmergfalen

  • Criteria voor diagnose:

    ** Een pathogene mutatie(s) voor GATA2

  • Indicaties voor HCT:

    • Ernstige neutropenie (ANC < 500/uL), OF
    • Ernstige anemie (hemoglobine < 8 g/dl) of transfusieafhankelijke anemie, OF
    • Ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 20.000/uL) of transfusieafhankelijke trombocytopenie, OF
    • Aanvullende klinische of laboratoriumgegevens kunnen worden overwogen om in aanmerking te komen voor het protocol na beoordeling door protocol 1904 ERC. Bovendien zullen patiënten met ernstige of recidiverende infecties door de ERC worden beoordeeld als ze niet voldoen aan de hierboven vermelde indicaties voor transplantatie.

• SAMD9- of SAMD9L-stoornissen

  • Criteria voor diagnose:

    ** Een pathogene mutatie(s) voor SAMD9 of SAMD9L

  • Indicaties voor HCT:

    • Ernstige neutropenie (ANC < 500/uL), OF
    • Ernstige anemie (hemoglobine < 8 g/dl) of transfusieafhankelijke anemie, OF
    • Ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 20.000/uL) of transfusieafhankelijke trombocytopenie, OF
    • Aanvullende klinische of laboratoriumgegevens kunnen worden overwogen om in aanmerking te komen voor het protocol na beoordeling door protocol 1904 ERC

• Congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie

  • Criteria voor diagnose:

    • Een pathogene mutatie(s) voor aangeboren amegakaryocytaire trombocytopenie.

    • Voor die patiënten die zijn getest maar geen genetische mutatie hebben, moet de patiënt aan de onderstaande criteria voldoen:

      • Trombocytopenie vroeg in het leven, EN
      • Geschiedenis van beenmerg die hypoplasie van megakaryocyten aantoont

  • Indicaties voor HCT:

    • Ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 20.000/uL) of transfusieafhankelijke trombocytopenie, OF
    • Neutropenie gedefinieerd als een ANC < 500/uL, OF
    • Ernstige anemie (hemoglobine < 8 g/dl) of transfusieafhankelijke anemie, OF
    • Aanvullende klinische of laboratoriumgegevens kunnen worden overwogen om in aanmerking te komen voor het protocol na beoordeling door protocol 1904 ERC

• Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie

  • Criteria voor diagnose:

    • Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) kloongrootte in granulocyten >= 10% EN
    • Complement-gemedieerde intravasculaire hemolyse met een verhoogde LDH (boven de institutionele bovengrenzen van normaal)

  • Indicaties voor HCT:

    • PNH met trombose ondanks adequate medische behandeling, OF
    • PNH met intravasculaire hemolyse die transfusieondersteuning nodig heeft ondanks adequate medische behandeling, OF
    • Aanvullende klinische of laboratoriumgegevens kunnen worden overwogen om in aanmerking te komen voor het protocol na beoordeling door protocol 1904 ERC. Bovendien kunnen patiënten met PNH en cytopenieën in aanmerking komen voor geschiktheid voor het protocol na beoordeling door protocol 1904 ERC

• Een ongedefinieerde BMFD: een patiënt met een BMFD bij wie een genetische mutatie die verantwoordelijk is voor hun fenotype voor beenmergfalen niet is geïdentificeerd (exclusief PNH), komt in aanmerking voor deze klinische studie na goedkeuring door Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) 1904 ERK

  * Een BMFD met een bekende genetische mutatie die hierboven niet wordt vermeld, komt in aanmerking voor deze klinische studie na goedkeuring door BMT CTN 1904 ERC

• Patiënt en/of wettelijke voogd moeten geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat de conditionering voor BMT CTN 1904 wordt gestart
• Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen of moeten instemmen met onthouding

• Opmerking: De volgende patiënten MOETEN worden beoordeeld door de BMT CTN 1904 ERC om te bepalen of ze in aanmerking komen voor deze studie:

  • Alle patiënten met Shwachman-Diamond-syndroom, Diamond Blackfan-anemie, congenitale sideroblastische anemie en congenitale amegakaryocytische trombocytopenie die genetisch getest zijn en geen genetische mutatie hebben
  • Alle patiënten met een niet-gedefinieerde BMFD: een patiënt met een BMFD bij wie geen genetische mutatie is geïdentificeerd die verantwoordelijk is voor hun fenotype voor beenmergfalen, met uitzondering van PNH
  • Alle patiënten met een BMFD en een bekende genetische mutatie die hierboven niet wordt vermeld
  • Alle patiënten met GATA2-mutatie en geassocieerd beenmergfalen
  • Alle patiënten met SAMD9- of SAMD9L-aandoeningen
  • Er kunnen omstandigheden zijn waarbij een behandelend arts een transplantatie overweegt voor een patiënt met een BMFD die niet voldoet aan alle criteria genoemd onder "indicaties voor HCT". In deze situaties kunnen behandelende artsen hun patiënt ter beoordeling voorleggen aan de BMT CTN 1904 ERC om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt voor deze klinische proef op basis van aanvullende klinische of laboratoriuminformatie
  • Veel patiënten met BMFD kunnen beenmergevaluaties ondergaan die aanleiding geven tot bezorgdheid over mogelijk myelodysplastisch syndroom (MDS), inclusief maar niet beperkt tot dysplastische beenmergevaluaties of cytogenetische afwijkingen. Bij BMF-patiënten zijn deze bevindingen echter niet noodzakelijkerwijs diagnostisch of consistent met MDS. Daarom moeten, gezien de complexiteit van het diagnosticeren van MDS bij patiënten met BMFD, alle patiënten met beenmergevaluaties met betrekking tot mogelijke MDS ter beoordeling worden voorgelegd aan de ERC om MDS te bevestigen of uit te sluiten. Dit is vooral belangrijk omdat we potentieel geschikte patiënten niet willen uitsluiten vanwege een onjuiste diagnose van MDS
• HLA-MATCHED VERWANTE DONOR: HLA-matched broer of zus: Moet minimaal HLA-6/6 zijn die overeenkomt met de ontvanger bij HLA-A, -B (serologische typering) en DRB1 (hoge resolutie typering)
• HLA-MATCHED VERWANTE DONOR: HLA-matched gerelateerd (fenotypische match): volledig gematcht voor HLA-A, -B, -C, -DRB1 en DQB1 door typen met hoge resolutie.
• HLA-GEMEENSCHAPPELIJKE VERWANTE DONOR: Als een genetische mutatie bekend is voor de patiënt, moet de HLA-gematchte verwante donor [ofwel HLA-gematchte broer of zus of HLA-gematchte verwante (fenotypische match)] worden gescreend op dezelfde genetische mutatie indien klinisch geschikt en moet worden bevestigd dat ze niet dezelfde genetische ziekte hebben (dit geldt niet voor patiënten met PNH). Raadpleeg bij vragen het protocolteam
• HLA-GEMEENSCHAPPELIJKE VERWANTE DONOR: Als een patiënt een niet-gedefinieerde BMFD heeft (een patiënt met een BMFD voor wie een genetische mutatie die verantwoordelijk is voor het fenotype van beenmergfalen niet is geïdentificeerd), wordt de HLA-gematchte verwante donor [een HLA-gematchte broer of zus of HLA-matched related (phenotypic match)] moet een evaluatie ondergaan zoals aangegeven door de behandelend arts om te bevestigen dat de donor niet dezelfde onderliggende ziekte heeft. Dit omvat een volledig bloedbeeld (CBC) met differentiële en mogelijk een beenmergevaluatie of andere onderzoeken zoals voorgeschreven door de behandelend arts
• ONVERWANTE DONOR: volledig afgestemd op HLA-A, -B, -C, -DRB1 en DQB1 door typen met hoge resolutie
• ONVERWANTE DONOR: komt niet overeen voor een enkel HLA-klasse 1 allel (HLA-A, -B of -C) door typen met hoge resolutie; OF

• NIET-VERWANTE DONOR: niet-overeenkomend voor een enkel HLA DQB1-allel of antigeen door typen met hoge resolutie

  * Let op: donorpatiënt (DP) matching per instellingspraktijk

• AANBEVELINGEN VOOR DONORSELECTIE: in het geval dat er meerdere donoropties zijn, moeten donoren worden geselecteerd op basis van de volgende prioriteit, hieronder genummerd:

  • Onaangetaste volledig HLA-gematchte broer of zus
  • Onaangetaste volledig fenotypisch HLA-gematchte donor
  • Volledig HLA-gematchte niet-verwante donor
  • Niet-verwante donor met enkelvoudige allel- of antigeenniveau-mismatch bij DQB1
  • Niet-verwante donor met een mismatch op enkelvoudig allelniveau in klasse 1 (HLA-A, -B of -C)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met idiopathische aplastische anemie, Fanconi-anemie, dyskeratose congenita en congenitale neutropenie
• Patiënten met MDS zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of leukemie
• Voorafgaande allogene HCT
• Gewicht patiënt =< 10,0 kg (werkelijk lichaamsgewicht en aangepast lichaamsgewicht) op het moment van inschrijving in het onderzoek
• Lansky (patiënten < 16 jaar) of Karnofsky (patiënten >= 16 jaar) prestatie < 70%

• Linkerventrikelejectiefractie < 50% door echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA) scan

  * Voor patiënten die geen linkerventrikel-ejectiefractie kunnen verkrijgen, linkerventrikelverkortingsfractie van < 26%

• Verspreidingscapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd/gecorrigeerd voor hemoglobine) < 50%, geforceerd expiratoir volume (FEV)1 < 50% voorspeld en geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 50% voorspeld
• Voor patiënten die vanwege leeftijd of ontwikkelingsachterstand geen longfunctietesten (PFT's) kunnen uitvoeren: zuurstofverzadiging (O2) < 92% op kamerlucht
• Op extra zuurstof
• Geschatte creatinineklaring < 60 ml/minuut/1,73 m^2 (geschat per instellingspraktijk)
• Dialyse afhankelijk
• Geconjugeerd bilirubine > 2 x ULN voor leeftijd (bovengrens van normaal [ULN], tenzij toe te schrijven aan het syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) > 4 x ULN voor leeftijd, of
• Fulminant leverfalen of cirrose

• IJzerstapeling - Dit uitsluitingscriterium is alleen van toepassing op patiënten die worden geacht risico te lopen op hepatische of cardiale ijzerstapeling. Daarom zullen niet alle patiënten die voor dit protocol zijn ingeschreven een formele ijzer- of hartijzerbeoordeling ondergaan

  • Voor patiënten >= 18 jaar met een voorgeschiedenis van significante transfusies gedefinieerd als >= 8 verpakte rode bloedceltransfusies per jaar gedurende >= 1 jaar of die >= 20 verpakte rode bloedceltransfusies (cumulatief gedurende het hele leven) hebben gekregen, is formele lever- en harttransfusie vereist. ijzer meting. Bovendien moeten patiënten met een voorgeschiedenis van lever- of cardiale ijzerstapeling ook formeel worden beoordeeld op ijzerstapeling. Patiënten worden uitgesloten als:

    • Hepatisch ijzergehalte >= 8 mg Fe/g droog gewicht door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de lever met behulp van een gevalideerde methodologie (zoals T2 * MRI of ferriscan) of leverbiopsie per instellingspraktijk
    • Cardiaal ijzergehalte < 25 msec door cardiale T2 * MRI

  • Voor patiënten < 18 jaar oud met een voorgeschiedenis van significante transfusies gedefinieerd als >= 8 verpakte rode bloedceltransfusies per jaar gedurende >= 1 jaar of >= 20 verpakte rode bloedceltransfusies (levenslange cumulatief) hebben een formele ijzermeting in de lever nodig . Bovendien zullen patiënten met een voorgeschiedenis van ijzerstapeling in de lever ook een formele beoordeling van ijzerstapeling nodig hebben. Patiënten worden uitgesloten als:

    • Hepatisch ijzergehalte >= 8 mg Fe/g droog gewicht door lever-MRI met behulp van een gevalideerde methodologie (zoals T2 * MRI of ferriscan) of leverbiopsie per instellingspraktijk
• Ongecontroleerde bacteriële infectie binnen 1 week na inschrijving in het onderzoek. Ongecontroleerd wordt gedefinieerd als het momenteel innemen van medicatie zonder klinische verbetering of progressie bij adequate medische behandeling
• Ongecontroleerde virale of schimmelinfectie binnen 30 dagen na inschrijving voor het onderzoek. Ongecontroleerd wordt gedefinieerd als het momenteel innemen van medicatie zonder klinische verbetering of progressie bij adequate medische behandeling
• Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Aanwezigheid van klinisch significante anti-donor humaan leukocytenantigeen (HLA)-antistoffen per instellingspraktijk
• Eerdere solide orgaantransplantatie
• Patiënten met eerdere maligniteiten behalve gereseceerde niet-melanoom huidkanker of behandeld cervicaal carcinoom in situ
• Aangetoond gebrek aan naleving van eerdere medische zorg zoals bepaald door de verwijzende arts
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Bekende overgevoeligheid voor treosulfan of fludarabine
• Bekende levensbedreigende reactie (d.w.z. anafylaxie) op Thymoglobuline die het gebruik voor de patiënt zou verbieden, aangezien deze studie het gebruik van het Thymoglobuline-preparaat van anti-thymocytenglobuline (ATG) vereist