Treosulfan-baserad konditionering före en blod- eller benmärgstransplantation för behandling av benmärgssviktssjukdomar (BMT CTN 1904)

Inklusionskriterier:

• Patienten måste vara >= 1,0 år och yngre än 50,0 år vid tidpunkten för inskrivningen (dvs. patienten måste ha firat sin 1:a födelsedag vid inskrivningen och får INTE ha firat sin 50-årsdag vid inskrivningen; 49,99 år)
• Underliggande BMFD kan behandlas med allogen HCT

• Shwachman-Diamonds syndrom

  • Kriterier för diagnos:

    • En patogen mutation(er) för Shwachman-Diamonds syndrom

    • För de patienter som testats men som saknar en genetisk mutation måste de uppfylla båda **** kriterierna nedan:

      • Exokrin bukspottkörteldysfunktion definierad av minst ett av följande:

        • Pankreasisoamylas under det normala (ålder >= 3 år), ELLER
        • Fekalt elastas < 200, AND

      • Benmärgssvikt som bevis av minst ett av följande:

        • Intermittent eller ihållande neutropeni (absolut antal neutrofiler < 1 500/uL), ELLER
        • Hypoproduktiv anemi med en hemoglobinkoncentration under de åldersrelaterade justerade normerna, ELLER
        • Oförklarlig makrocytos, OR
        • Trombocytantal < 150 000/uL utan alternativ etiologi, ELLER
        • Hypocellulär benmärg

  • Indikationer för HCT:

    • Allvarlig neutropeni (absolut neutrofilantal [ANC] < 500/uL), ELLER
    • Allvarlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsberoende anemi, ELLER
    • Allvarlig trombocytopeni (trombocytantal < 20 000/uL) eller transfusionsberoende trombocytopeni, ELLER
    • Ytterligare kliniska eller laboratoriedata kan övervägas för protokollberättigande efter granskning av protokoll 1904 behörighetsgranskningskommitté (ERC). Dessutom kommer patienter med svåra eller återkommande infektioner att granskas av ERC om de inte uppfyller indikationerna för transplantation som anges ovan

• Diamond Blackfan Anemia

  • Kriterier för diagnos:

    • En patogen mutation för Diamond Blackfan-anemi

    • För de patienter som testats men som saknar en genetisk mutation måste patienten uppfylla de första ***-kriterierna och minst ett av de efterföljande ***-kriterierna nedan:

      • Historik med brist på erytroida prekursorer i en annars cellulär benmärg OCH,
      • Retikulocytopeni, OR
      • Förhöjd adenosindeaminasaktivitet, ELLER
      • Förhöjt hemoglobin F, OR
      • Makrocytos, OR
      • Medfödda anomalier

  • Indikationer för HCT:

    • Transfusionsberoende anemi för röda blodkroppar (RBC) trots ett adekvat försök med steroider; ELLER
    • Ytterligare kliniska eller laboratoriedata kan övervägas för protokollberättigande efter granskning av protokoll 1904 ERC

• Medfödd sideroblastisk anemi

  • Kriterier för diagnos:

    • En patogen mutation för sideroblastisk anemi

    • För de patienter som testats men som saknar en genetisk mutation:

      • Förekomst av ringade sideroblaster i benmärgen exklusive förvärvade orsaker till ringade sideroblaster såsom blyförgiftning och zinktoxicitet

  • Indikationer för HCT:

    • Allvarlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsberoende anemi ELLER
    • Ytterligare kliniska eller laboratoriedata kan övervägas för protokollberättigande efter granskning av protokoll 1904 ERC

• GATA2-mutation med tillhörande märgsvikt

  • Kriterier för diagnos:

    ** En(a) patogen mutation(er) för GATA2

  • Indikationer för HCT:

    • Allvarlig neutropeni (ANC < 500/uL), ELLER
    • Allvarlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsberoende anemi, ELLER
    • Allvarlig trombocytopeni (trombocytantal < 20 000/uL) eller transfusionsberoende trombocytopeni, ELLER
    • Ytterligare kliniska eller laboratoriedata kan övervägas för protokollberättigande efter granskning av protokoll 1904 ERC. Dessutom kommer patienter med svåra eller återkommande infektioner att granskas av ERC om de inte uppfyller indikationerna för transplantation som anges ovan

• SAMD9 eller SAMD9L störningar

  • Kriterier för diagnos:

    ** En(a) patogen mutation(er) för SAMD9 eller SAMD9L

  • Indikationer för HCT:

    • Allvarlig neutropeni (ANC < 500/uL), ELLER
    • Allvarlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsberoende anemi, ELLER
    • Allvarlig trombocytopeni (trombocytantal < 20 000/uL) eller transfusionsberoende trombocytopeni, ELLER
    • Ytterligare kliniska eller laboratoriedata kan övervägas för protokollberättigande efter granskning av protokoll 1904 ERC

• Medfödd amegakaryocytisk trombocytopeni

  • Kriterier för diagnos:

    • En patogen mutation(er) för medfödd amegakaryocytisk trombocytopeni.

    • För de patienter som testats men som saknar en genetisk mutation måste patienten uppfylla kriterierna nedan:

      • Trombocytopeni tidigt i livet, OCH
      • Historik av benmärg som visar megakaryocythypoplasi

  • Indikationer för HCT:

    • Allvarlig trombocytopeni (trombocytantal < 20 000/uL) eller transfusionsberoende trombocytopeni, ELLER
    • Neutropeni definierad som en ANC < 500/uL, OR
    • Allvarlig anemi (hemoglobin < 8 g/dL) eller transfusionsberoende anemi, ELLER
    • Ytterligare kliniska eller laboratoriedata kan övervägas för protokollberättigande efter granskning av protokoll 1904 ERC

• Paroxysmal nattlig hemoglobinuri

  • Kriterier för diagnos:

    • Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) klonstorlek i granulocyter >= 10 %, OCH
    • Komplementmedierad intravaskulär hemolys med en förhöjd LDH (över institutionella övre normala gränser)

  • Indikationer för HCT:

    • PNH med trombos trots adekvat medicinsk behandling, ELLER
    • PNH med intravaskulär hemolys som kräver transfusionsstöd trots adekvat medicinsk behandling, ELLER
    • Ytterligare kliniska eller laboratoriedata kan övervägas för protokollberättigande efter granskning av protokoll 1904 ERC. Dessutom kan patienter med PNH och cytopenier övervägas för protokollberättigande efter granskning av protokoll 1904 ERC

• En odefinierad BMFD: en patient med en BMFD för vilken en genetisk mutation som är ansvarig för deras benmärgssviktfenotyp inte har identifierats (exklusive PNH) kommer att vara berättigad till denna kliniska prövning efter godkännande av Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) 1904 ERC

  * En BMFD med en känd genetisk mutation men inte listad ovan kommer att vara kvalificerad för denna kliniska prövning efter godkännande av BMT CTN 1904 ERC

• Patient och/eller vårdnadshavare måste underteckna informerat samtycke innan behandlingen påbörjas för BMT CTN 1904
• Kvinnor och män i fertil ålder måste gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder samtidigt eller samtycka till avhållsamhet

• Obs: Följande patienter MÅSTE granskas av BMT CTN 1904 ERC för att avgöra om de är kvalificerade för denna studie:

  • Alla patienter med Shwachman-Diamonds syndrom, Diamond Blackfan-anemi, medfödd sideroblastisk anemi och medfödd amegakaryocytisk trombocytopeni som har genomgått genetiska tester och saknar en genetisk mutation
  • Alla patienter med en odefinierad BMFD: en patient med en BMFD för vilken en genetisk mutation ansvarig för deras benmärgssviktfenotyp inte har identifierats, exklusive PNH
  • Alla patienter med en BMFD och en känd genetisk mutation som inte är listad ovan
  • Alla patienter med GATA2-mutation och tillhörande märgsvikt
  • Alla patienter med SAMD9 eller SAMD9L störningar
  • Det kan finnas omständigheter där en behandlande läkare kommer att överväga en transplantation för en patient med en BMFD som inte uppfyller alla kriterier som anges under "indikationer för HCT". I dessa situationer kan behandlande läkare lämna in sin patient till BMT CTN 1904 ERC för granskning för att avgöra om patienten är kvalificerad för denna kliniska prövning baserat på ytterligare klinisk information eller laboratorieinformation
  • Många patienter med BMFD kan ha benmärgsutvärderingar som väcker oro för eventuellt myelodysplastiskt syndrom (MDS), inklusive men inte begränsat till dysplastiska benmärgsutvärderingar eller cytogenetiska abnormiteter. Men hos patienter med BMFD är dessa fynd inte nödvändigtvis diagnostiska eller förenliga med MDS. Med tanke på komplexiteten i att diagnostisera MDS hos patienter med BMFD bör därför alla patienter med benmärgsutvärderingar avseende möjlig MDS skickas till ERC för granskning för att bekräfta eller utesluta MDS. Detta är särskilt viktigt eftersom vi inte vill utesluta potentiellt kvalificerade patienter på grund av en felaktig diagnos av MDS
• HLA-MATCHAT RELATED GONOR: HLA-matchat syskon: Måste vara minst HLA-6/6 matchat till mottagaren vid HLA-A, -B (serologisk typning) och DRB1 (högupplöst typning)
• HLA-MATCHED RELATED GIVARE: HLA-matchad relaterad (fenotypisk matchning): Fullständigt matchad för HLA-A, -B, -C, -DRB1 och DQB1 genom högupplöst typning.
• HLA-MATCHAT RELATED DONOR: Om en genetisk mutation är känd för patienten, måste den HLA-matchade relaterade donatorn [antingen HLA-matchade syskon eller HLA-matchade (fenotypisk matchning)] screenas för samma genetiska mutation om det är kliniskt lämpligt och bör bekräftas att inte ha samma genetiska sjukdom (detta inkluderar inte patienter med PNH). Rådfråga protokollteamet med frågor
• HLA-MATCHAT RELATED GONOR: Om en patient har en odefinierad BMFD (en patient med en BMFD för vilken en genetisk mutation ansvarig för deras benmärgssviktfenotyp inte har identifierats), den HLA-matchade relaterade donatorn [antingen HLA-matchade syskon eller HLA-matchad relaterad (fenotypisk matchning)] måste ha en utvärdering enligt anvisningar från den behandlande läkaren för att bekräfta att donatorn inte har samma underliggande sjukdom. Detta kommer att inkludera ett fullständigt blodvärde (CBC) med differentiell och potentiellt en benmärgsutvärdering eller andra studier enligt anvisningar från den behandlande läkaren
• ORELATERAD GIVARE: Fullständigt matchad för HLA-A, -B, -C, -DRB1 och DQB1 genom högupplöst typning
• ORELATERAD GONOR: Felmatchad för en enstaka HLA-klass 1-allel (HLA-A, -B eller -C) genom högupplöst typning; ELLER

• ORELATERAD GONOR: Felmatchad för en enda HLA DQB1-allel eller antigen genom högupplöst typning

  * Notera: matchning av donatorpatienter (DP) per institutionell praktik

• REKOMMENDATIONER FÖR VAL AV GIVARE: i de fall där det finns flera donatoralternativ, bör givare väljas utifrån följande prioritet numrerad nedan:

  • Opåverkat fullt HLA-matchat syskon
  • Opåverkad helt fenotypiskt HLA-matchad relaterad donator
  • Helt HLA-matchad obesläktad givare
  • Icke-relaterad givare med enstaka allel eller antigennivåfelmatchning vid DQB1
  • Icke-relaterad donator med felmatchning på en allelnivå i klass 1 (HLA-A, -B eller -C)

Exklusions kriterier:

• Patienter med idiopatisk aplastisk anemi, Fanconi-anemi, dyskeratos congenita och medfödd neutropeni
• Patienter med MDS enligt definitionen av Världshälsoorganisationen (WHO) eller leukemi
• Tidigare allogen HCT
• Patientens vikt =< 10,0 kg (faktisk kroppsvikt och justerad kroppsvikt) vid tidpunkten för studieregistreringen
• Lansky (patienter < 16 år) eller Karnofsky (patienter >= 16 år) prestanda < 70 %

• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 50 % genom ekokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning

  * För patienter som inte kan erhålla en vänsterkammarejektionsfraktion, vänsterkammarförkortningsfraktion på < 26 %

• Lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) (korrigerad/justerad för hemoglobin) < 50 %, forcerad utandningsvolym (FEV)1 < 50 % förutsagd och forcerad vitalkapacitet (FVC) < 50 % förutspådd
• För patienter som inte kan utföra lungfunktionstester (PFT) på grund av ålder eller utvecklingsförsening: syrgasmättnad (O2) < 92 % på rumsluften
• På extra syre
• Uppskattad kreatininclearance < 60 ml/minut/1,73m^2 (uppskattat per institutionell praxis)
• Dialysberoende
• Konjugerat bilirubin > 2 x ULN för ålder (övre normalgräns [ULN], om det inte kan tillskrivas Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 4 x ULN för ålder, eller
• Fulminant leversvikt eller cirros

• Järnöverbelastning - Detta uteslutningskriterium gäller endast patienter som anses löpa risk för järnöverskott i levern eller hjärtat. Därför kommer inte alla patienter som ingår i detta protokoll att genomgå formell lever- eller hjärtjärnbedömning

  • För patienter >= 18 år med en historia av betydande transfusioner definierade som >= 8 packade transfusioner av röda blodkroppar per år i >= 1 år eller som har fått >= 20 packade transfusioner av röda blodkroppar (livstid kumulativ) kommer att kräva formella lever- och hjärt- järnmätning. Dessutom kommer patienter med en tidigare historia av hepatisk eller hjärtöverbelastning av järn också att kräva formell bedömning för järnöverskott. Patienter exkluderas om:

    • Järninnehåll i levern >= 8 mg Fe/g torrvikt genom levermagnetisk resonanstomografi (MRT) med en validerad metod (som T2 * MRT eller ferriscan) eller leverbiopsi per institutionell praxis
    • Hjärtets järnhalt < 25 msek vid hjärt-T2 * MRT

  • För patienter < 18 år gamla med en historia av betydande transfusioner definierade som >= 8 packade röda blodkroppstransfusioner per år i >= 1 år eller som har fått >= 20 packade röda blodkroppstransfusioner (livstid kumulativ) kommer att kräva formell leverjärnmätning . Dessutom kommer patienter med en tidigare historia av järnöverskott i levern också att kräva formell bedömning för järnöverskott. Patienter exkluderas om:

    • Järninnehåll i levern >= 8 mg Fe/g torrvikt genom lever-MRT med en validerad metod (som T2 *MRI eller ferriscan) eller leverbiopsi per institutionell praxis
• Okontrollerad bakteriell infektion inom 1 vecka efter studieregistreringen. Okontrollerad definieras som att för närvarande tar medicin utan någon klinisk förbättring eller progression av adekvat medicinsk behandling
• Okontrollerad virus- eller svampinfektion inom 30 dagar efter studieregistreringen. Okontrollerad definieras som att för närvarande tar medicin utan någon klinisk förbättring eller progression av adekvat medicinsk behandling
• Positivt för humant immunbristvirus (HIV)
• Närvaro av kliniskt signifikanta anti-donator humant leukocytantigen (HLA)-antikroppar per institutionell praxis
• Tidigare solid organtransplantation
• Patienter med tidigare maligniteter förutom resekerad icke-melanom hudcancer eller behandlad cervixcarcinom in situ
• Påvisat bristande efterlevnad av tidigare medicinsk vård som fastställts av remitterande läkare
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Känd överkänslighet mot treosulfan eller fludarabin
• Känd livshotande reaktion (dvs. anafylaxi) till tymoglobulin som skulle förbjuda användning för patienten eftersom denna studie kräver användning av tymoglobulinpreparatet av antitymocytglobulin (ATG)