ILD-SARDs register og biorepository (ILD-SARDs)

1. BAKGRUNN OG STUDIEBEGRUNDELSE: Karakterisert av immundysregulering med forstyrret selvtoleranse, resulterer systemiske autoimmune revmatiske sykdommer (SARDs) i betennelse og autoantistoffdannelse som forårsaker multivevsskade. De prototypiske SARDs er revmatoid artritt (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE), systemisk sklerose (SSc) og autoimmun myositt (AIM). Lungen er et hyppig mål for autoimmun-mediert skade hos pasienter med SARDs, og interstitiell lungesykdom (ILD) er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet hos pasienter med SARDs. Blant pasienter med SARD varierer ILD mye når det gjelder morfologisk mønster, tidsforløp, alvorlighetsgrad og de spesifikke immuncellene og cytokinene som er mest ansvarlige for lungeskade.

Grunnleggende kliniske spørsmål forblir ubesvart for å forstå diagnose og håndtering av ILD-SARDs:

1. ILD-SARDs prediksjon: Hvilke pasienter med SARDs vil sannsynligvis utvikle ILD? I retrospektive kohorter av pasienter med RA, kan en pasients risiko for å utvikle ILD forutsi deres alder, kjønn og tilstedeværelse av auto-antistoffer. Hvordan disse kliniske egenskapene interagerer med mulige genetiske og miljømessige risikofaktorer må etableres bedre for å identifisere SARD-pasienter som har størst risiko for å utvikle ILD og for å designe og teste intervensjoner som reduserer denne risikoen eller forsinker utbruddet av kliniske manifestasjoner hos høyrisikopasienter.
2. ILD-SARDs patogenese hos mennesker og prekliniske modeller: Hvorfor er det betydelig heterogenitet i ILD-progresjon og alvorlighetsgrad hos pasienter med ILD-SARDs? De grunnleggende endringene som skjer i immunsystemet og lungene til pasienter med ILD-SARDs er fortsatt dårlig forstått. Dette skyldes delvis mangel på passende prekliniske modeller av ILD-SARDs og lungebiopsier fra pasienter med ILD-SARDs. Identifisering av de biologiske prosessene som fremmer utviklingen av ILD hos SARD-pasienter vil la etterforskerne bruke medisiner for andre ILD-er til spesifikke pasienter med ILD-SARDs og fremme utviklingen av nye målrettede terapier.
3. ILD-SARD-behandling: Hvilke er de beste terapiene for pasienter med ILD-SARDs? Det finnes få velprøvde behandlinger for pasienter med ILD-SARDs. Mange foreslås kun basert på saksrapporter i spesifikke SARDs. Positive resultater fra studier av pasienter med anti-fibrotiske midler viser at det er mulig å reversere den fibrotiske prosessen; likevel er det uklart om noen pasienter med ILD-SARDs også kan ha nytte av denne tilnærmingen, da den kan samhandle med de immunsuppressive midlene deltakerne allerede mottar. Å løse dette problemet er avgjørende for å endre det naturlige forløpet til ILD-SARDs, spesielt symptomene og resultatene som er viktigst for pasientene.

Gjennomføringen av mange av de relaterte fremtidige studiene vil kreve tilgang til genetisk materiale, friske perifere blodceller, serum og vev fra en fenotypisk godt karakterisert gruppe pasienter med ILD-SARDs. Tilgang til pasienter er nødvendig for fremtidige kliniske forskningsprosjekter og deltakelse i potensielle kliniske studier. Videre ligner ILD-SARDs Registry and Biorepository på registre og biorepositorier som er utviklet eller er under utvikling i Tyskland, Australia, USA og andre steder i Canada. Disse likhetene vil lette nasjonalt og internasjonalt samarbeid og tillate etablering av et globalt samarbeidsnettverk som er avgjørende for videre fremgang av ILD-SARDs.

De nevnte fremtidige studiene som vil dra nytte av bidragene fra denne banken inkluderer identifisering av celletyper, immunmodulatorer og genetiske veier dysregulert hos ILD-SARDs pasienter; prekliniske in vivo og ex vivo-modeller for å vurdere sykdomspatobiologi og målrettede intervensjoner, for eksempel musemodeller for å vurdere mekanismer i initiering og progresjon av ILD i SARDs, samt en human ILD-SARDs lunge-på-en-chip-modell å vurdere og forutsi behandlingseffekt ved å evaluere mekanisk utvikling av vevet; ILD-SARDs pasientpreferansestudie, som består av tilrettelegging av fokusgrupper for å karakterisere ILD-SARDs pasienters erfaringer, behov og preferanser; og den eksisterende åpne enarmspilotstudien av sikkerhet og tolerabilitet av nintedanib hos pasienter med ILD og autoimmun inflammatorisk myopati, for å vurdere effekten av nintedanib på aktiveringstilstanden til AIM-pasienters blodceller og for å definere dens effekt på immunfenotypen til sirkulerende blodceller hos pasienter.

2. MÅL, HYPOTESE OG STUDIESPØRSMÅL Et komplekst samspill mellom demografiske, miljømessige og genetiske mekanismer påvirker utbruddet, alvorlighetsgraden og utfallet av ILD-SARDs gjennom dysregulering av immunsystemet og probiotiske lungeveier. Komorbiditet og omfattende deling av genetisk risiko indikerer at det er overlappende patogene mekanismer blant SARDs, hvorav noen ligger til grunn for ILD i forskjellige SARDs. Det tverrfaglige teamet vil undersøke denne hypotesen gjennom etablering av et prospektivt register over pasienter med ILD-SARDs som skal registreres og følges på langs, kombinert med et biodepot.

3. STUDIEMETODER Etterforskerne vil utvikle et longitudinelt klinisk register og biorepositorium av ILD-SARDs pasienter. Pasientrekruttering, informert samtykke, håndtering, lagring av data/prøver og alle andre forskningsaktiviteter vil skje i samsvar med ILD-SARDs Biobank Management Framework. ILD-SARDs informerte samtykkeskjemaer vil bli brukt for å innhente deltakersamtykke. For å estimere rekrutteringen i denne kohorten, gjennomgikk etterforskerne antall pasienter som ble sett i multispesialitet ILD-SARDs-klinikken ved McGill University Health Center (MUHC) det siste året. Etterforskerne vil rekruttere en oppstartskohort for biobanking med årlig innsamling av strukturerte kliniske data. Kliniske data - inkludert klinisk revmatologisk og lungevurdering, serologi, lungefunksjonstester, CT-avbildning, patologi, aktuelle behandlinger - vil bli samlet inn ved hvert besøk. Et biodepot vil lagre biologiske prøver som blodceller, serum og DNA/RNA for kohortmedlemmene. Mer spesifikt vil etterforskerne samle inn fullblodsprøver ved besøk som definert ovenfor. De som tilhører behandlingsnaive pasienter vil bli sendt til Dr. David Langlais' laboratorium ved Inflammation Genomics Lab ved McGill University Genome Center for enkeltcelle-RNA-sekvensering og immunfenotyping. En standard operasjonsprosess (SOP) for blodprøvetaking, frakt og lagring er utviklet for å detaljere denne prosessen. Når det gjelder fullblodsprøver fra ikke-behandlingsnaive pasienter, vil disse bli sendt til Dr. Gregory Fonsecas laboratorium ved Meakins-Christie Lab ved Royal Victoria Hospital for å bli behandlet, og det resulterende serumet vil bli biobanket. Dessuten vil pasienter med en tilgjengelig bronkoalveolær lavage-, lunge-, hud- eller muskelbiopsi, samt blodprøver, bli bedt om samtykke for at studiepersonalet skal få tilgang til disse prøvene for denne forskningens formål. Disse prøvene er essensielle for mekanismene etablert i fremtidige studier og vil bidra til å aktivere dem. PI-ene, som arbeider under forskjellige disipliner, vil alle i like stor grad bidra til studien ved å identifisere kvalifiserte deltakere, ha medisinsk tilsyn og studieoppførsel, ha skriftlig bekreftelse på inklusjons-/ekskluderingskriterier, gjennomføre en fysisk undersøkelse, vurdere og signere uønskede hendelser (AE) og alvorlige uønskede hendelser (SAE), gi medisinsk behandling og oppfølging til deltakeren og gjennomgå, tolke og signere laboratorie- og andre testresultater. Til sammen vil dette gjøre at et større antall deltakere kan identifiseres og følges opp i denne studien.