Registro e Biorepositório de ILD-SARDs (ILD-SARDs)

1. ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO: Caracterizada por desregulação imunológica com interrupção da autotolerância, as doenças reumáticas autoimunes sistêmicas (SARDs) resultam em inflamação e formação de autoanticorpos que causam danos em vários tecidos. As SARDs prototípicas são a artrite reumatóide (AR), o lúpus eritematoso sistêmico (LES), a esclerose sistêmica (ES) e a miosite autoimune (AIM). O pulmão é um alvo frequente de lesões autoimunes em pacientes com SARDs, e a doença pulmonar intersticial (DPI) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com SARDs. Entre os pacientes com SARDs, a DPI varia amplamente em termos de padrão morfológico, evolução temporal, gravidade e células imunes específicas e citocinas que são as principais responsáveis ​​pelo dano pulmonar.

Questões clínicas fundamentais permanecem sem resposta para a compreensão do diagnóstico e tratamento de ILD-SARDs:

1. Previsão de ILD-SARDs: quais pacientes com SARDs têm probabilidade de desenvolver ILD? Em coortes retrospectivas de pacientes com AR, o risco de um paciente desenvolver DPI pode ser previsto por sua idade, sexo e presença de autoanticorpos. A forma como essas características clínicas interagem com possíveis fatores de risco genéticos e ambientais precisa ser melhor estabelecida para identificar pacientes com SARDs com maior risco de desenvolver DPI e para projetar e testar intervenções que reduzam esse risco ou retardem o aparecimento de manifestações clínicas em pacientes de alto risco.
2. Patogênese de ILD-SARDs em humanos e modelos pré-clínicos: Por que existe considerável heterogeneidade na progressão e gravidade de ILD em pacientes com ILD-SARDs? As alterações fundamentais que ocorrem no sistema imunológico e nos pulmões de pacientes com ILD-SARDs ainda são pouco compreendidas. Isso se deve em parte à falta de modelos pré-clínicos apropriados de ILD-SARDs e biópsias pulmonares de pacientes com ILD-SARDs. Identificar os processos biológicos que promovem o desenvolvimento de DPI em pacientes com SARDs permitirá que os investigadores usem medicamentos para outras DPIs para pacientes específicos com ILD-SARDs e promovam o desenvolvimento de novas terapias direcionadas.
3. Tratamento de ILD-SARDs: Quais são as melhores terapias para pacientes com ILD-SARDs? Existem poucos tratamentos comprovados para pacientes com ILD-SARDs. Muitos são propostos com base apenas em relatos de casos em SARDs específicos. Resultados positivos de estudos de pacientes com agentes antifibróticos mostram que é possível reverter o processo fibrótico; ainda não está claro se alguns pacientes com ILD-SARDs também poderiam se beneficiar dessa abordagem, pois ela pode interagir com os agentes imunossupressores que os participantes já recebem. Abordar esta questão é fundamental para mudar o curso natural de ILD-SARDs, particularmente os sintomas e resultados mais importantes para os pacientes.

A condução de muitos dos estudos futuros relacionados exigirá acesso a material genético, células sanguíneas periféricas frescas, soro e tecido de um grupo fenotipicamente bem caracterizado de pacientes com ILD-SARDs. O acesso aos pacientes é necessário para futuros projetos de pesquisa clínica e participação em possíveis ensaios clínicos. Além disso, o Registro e Biorrepositório ILD-SARDs é semelhante aos registros e biorrepositórios que foram desenvolvidos ou estão sendo desenvolvidos na Alemanha, Austrália, Estados Unidos e em outros lugares do Canadá. Essas semelhanças facilitarão a colaboração nacional e internacional e permitirão o estabelecimento de uma rede colaborativa global que é essencial para o avanço dos ILD-SARDs.

Os estudos futuros mencionados que se beneficiarão das contribuições deste Banco incluem a identificação de tipos celulares, imunomoduladores e vias genéticas desreguladas em pacientes com ILD-SARDs; modelos pré-clínicos in vivo e ex vivo para avaliar a patobiologia da doença e intervenções direcionadas, como modelos de camundongos para avaliar mecanismos na iniciação e progressão da DPI em SARDs, bem como um modelo de pulmão em um chip de ILD-SARDs humano avaliar e prever o efeito do tratamento pela avaliação da evolução mecânica do tecido; o estudo ILD-SARDs Patient Preferences, que consiste na facilitação de grupos focais para caracterizar as experiências, necessidades e preferências dos pacientes com ILD-SARDs; e o estudo piloto aberto de braço único existente sobre a segurança e tolerabilidade de nintedanibe em pacientes com DPI e miopatia inflamatória autoimune, para avaliar o efeito de nintedanibe no estado de ativação das células sanguíneas de pacientes com AIM e definir seu efeito sobre o imunofenótipo das células sanguíneas circulantes em pacientes.

2. OBJETIVOS, HIPÓTESES E QUESTÕES DE ESTUDO Uma interação complexa entre mecanismos demográficos, ambientais e genéticos afeta o início, a gravidade e o resultado de ILD-SARDs por meio da desregulação do sistema imunológico e das vias pró-bióticas pulmonares. A comorbidade e o amplo compartilhamento do risco genético indicam que existem mecanismos patogênicos sobrepostos entre as SARDs, alguns dos quais subjacentes à DPI em diferentes SARDs. A equipe multidisciplinar examinará essa hipótese por meio do estabelecimento de um registro prospectivo de pacientes com ILD-SARDs a serem inscritos e acompanhados longitudinalmente, combinado com um biorrepositório.

3. MÉTODOS DE ESTUDO Os investigadores desenvolverão um registro clínico longitudinal e um biorrepositório de pacientes com ILD-SARDs. O recrutamento de pacientes, o consentimento informado, o gerenciamento, o armazenamento de dados/amostras e todas as outras atividades de pesquisa serão realizados de acordo com a Estrutura de gerenciamento de biobancos ILD-SARDs. Os formulários de consentimento informado do ILD-SARD serão usados ​​para obter o consentimento do participante. Para estimar o recrutamento nesta coorte, os investigadores revisaram o número de pacientes atendidos na clínica multiespecializada de ILD-SARDs no Centro de Saúde da Universidade McGill (MUHC) no último ano. Os investigadores recrutarão uma coorte inicial para biobancos com coleta anual de dados clínicos estruturados. Dados clínicos - incluindo avaliação clínica reumatológica e pulmonar, sorologia, testes de função pulmonar, tomografia computadorizada, patologia, tratamentos atuais - serão coletados em cada visita. Um biorrepositório armazenará espécimes biológicos, como células sanguíneas, soro e DNA/RNA para os membros da coorte. Mais especificamente, os Investigadores coletarão amostras de sangue total nas visitas definidas acima. Aqueles pertencentes a pacientes virgens de tratamento serão enviados para o laboratório do Dr. David Langlais no Laboratório de Genômica da Inflamação do Centro de Genoma da Universidade McGill para sequenciamento de RNA de célula única e imunofenotipagem. Um Processo Operacional Padrão (SOP) para amostragem, transporte e armazenamento de sangue foi desenvolvido para detalhar este processo. Quanto às amostras de sangue total provenientes de pacientes não virgens de tratamento, elas serão enviadas para o laboratório do Dr. Gregory Fonseca no Meakins-Christie Lab no Royal Victoria Hospital para serem processadas, e o soro resultante será biobancado. Além disso, os pacientes com lavado broncoalveolar disponível, pulmão, pele ou biópsia muscular, bem como amostras de sangue, serão solicitados a autorizar a equipe do estudo a acessar essas amostras para o propósito desta pesquisa. Essas amostras são essenciais para os mecanismos estabelecidos em estudos futuros e ajudarão a habilitá-los. Os PIs, trabalhando em diferentes disciplinas, contribuirão igualmente para o estudo, identificando participantes elegíveis, tendo supervisão médica e condução do estudo, tendo confirmação por escrito dos critérios de inclusão/exclusão, realizando um exame físico, avaliando e assinando eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs), fornecendo assistência médica e acompanhamento ao participante e revisando, interpretando e assinando resultados de exames laboratoriais e outros. Juntos, isso permitirá que um número maior de participantes seja identificado e acompanhado neste estudo.