ILD-SARDs Registry and Biorepository (ILD-SARDs)

1. BAGGRUND OG UNDERSØGELSESRATIONALE: Karakteriseret ved immunforstyrrelser med forstyrret selvtolerance, resulterer systemiske autoimmune gigtsygdomme (SARD'er) i inflammation og auto-antistofdannelse, der forårsager multivævsskade. De prototypiske SARDs er reumatoid arthritis (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE), systemisk sklerose (SSc) og autoimmun myositis (AIM). Lungen er et hyppigt mål for autoimmun-medieret skade hos patienter med SARDs, og interstitiel lungesygdom (ILD) er en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed hos patienter med SARDs. Blandt patienter med SARD varierer ILD meget med hensyn til dets morfologiske mønster, tidsforløb, sværhedsgrad og de specifikke immunceller og cytokiner, der er mest ansvarlige for lungeskade.

Grundlæggende kliniske spørgsmål forbliver ubesvarede for at forstå diagnose og håndtering af ILD-SARDs:

1. ILD-SARDs forudsigelse: Hvilke patienter med SARDs vil sandsynligvis udvikle ILD? I retrospektive kohorter af patienter med RA kan en patients risiko for at udvikle ILD forudsiges ud fra deres alder, køn og tilstedeværelse af autoantistoffer. Hvordan disse kliniske egenskaber interagerer med mulige genetiske og miljømæssige risikofaktorer skal etableres bedre for at identificere SARD-patienter med størst risiko for at udvikle ILD og for at designe og teste interventioner, der reducerer denne risiko eller forsinker begyndelsen af ​​kliniske manifestationer hos højrisikopatienter.
2. ILD-SARDs patogenese hos mennesker og prækliniske modeller: Hvorfor er der betydelig heterogenitet i ILD-progression og sværhedsgrad hos patienter med ILD-SARDs? De grundlæggende ændringer, der sker i immunsystemet og lungerne hos patienter med ILD-SARDs, er stadig dårligt forstået. Dette skyldes til dels mangel på passende prækliniske modeller af ILD-SARDs og lungebiopsier fra patienter med ILD-SARDs. Identifikation af de biologiske processer, der fremmer udviklingen af ​​ILD hos SARD-patienter, vil lade efterforskerne bruge lægemidler til andre ILD'er til specifikke patienter med ILD-SARDs og fremme udviklingen af ​​nye målrettede terapier.
3. ILD-SARDs behandling: Hvilke er de bedste behandlinger for patienter med ILD-SARDs? Der findes få dokumenterede behandlinger til patienter med ILD-SARDs. Mange foreslås kun baseret på case-rapporter i specifikke SARD'er. Positive resultater fra undersøgelser af patienter med anti-fibrotiske midler viser, at det er muligt at vende den fibrotiske proces; men det er uklart, om nogle patienter med ILD-SARD'er også kan drage fordel af denne tilgang, da den kan interagere med de immunsuppressive midler, som deltagerne allerede modtager. At løse dette problem er afgørende for at ændre det naturlige forløb af ILD-SARDs, især de symptomer og resultater, der er vigtigst for patienterne.

Udførelsen af ​​mange af de relaterede fremtidige undersøgelser vil kræve adgang til genetisk materiale, friske perifere blodceller, serum og væv fra en fænotypisk velkarakteriseret gruppe patienter med ILD-SARDs. Adgang til patienter er påkrævet for fremtidige kliniske forskningsprojekter og deltagelse i potentielle kliniske forsøg. Ydermere ligner ILD-SARDs Registry and Biorepository registre og biorepositories, der er udviklet eller er under udvikling i Tyskland, Australien, USA og andre steder i Canada. Disse ligheder vil lette nationalt og internationalt samarbejde og muliggøre etablering af et globalt samarbejdsnetværk, der er afgørende for yderligere fremskridt af ILD-SARD'er.

De førnævnte fremtidige undersøgelser, der vil drage fordel af bidragene fra denne bank, omfatter identifikation af celletyper, immunmodulatorer og genetiske veje, der er dysregulerede i ILD-SARDs patienter; prækliniske in vivo- og ex vivo-modeller til vurdering af sygdomspatobiologi og målrettede interventioner, såsom musemodeller til vurdering af mekanismer i initiering og progression af ILD i SARD'er, samt en human ILD-SARDs lunge-på-en-chip-model at vurdere og forudsige behandlingseffekt ved evaluering af mekanisk udvikling af vævet; ILD-SARDs Patient Preferences-undersøgelsen, som består af facilitering af fokusgrupper for at karakterisere ILD-SARDs patienters oplevelser, behov og præferencer; og det eksisterende åbne, enkeltarmede pilotstudie af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​nintedanib hos patienter med ILD og autoimmun inflammatorisk myopati, for at vurdere effekten af ​​nintedanib på aktiveringstilstanden af ​​AIM-patienters blodceller og for at definere dets effekt på immunfænotypen af ​​cirkulerende blodceller hos patienter.

2. MÅL, HYPOTESE OG STUDIESPØRGSMÅL Et komplekst samspil mellem demografiske, miljømæssige og genetiske mekanismer påvirker opståen, sværhedsgraden og resultatet af ILD-SARDs gennem dysregulering af immunsystemet og lungeprobiotiske veje. Komorbiditet og omfattende deling af genetisk risiko indikerer, at der er overlappende patogene mekanismer blandt SARD'er, hvoraf nogle ligger til grund for ILD i forskellige SARD'er. Det multidisciplinære team vil undersøge denne hypotese gennem etablering af et prospektivt register over patienter med ILD-SARDs, der skal indskrives og følges på langs, kombineret med et biodepot.

3. STUDIEMETODER Efterforskerne vil udvikle et longitudinelt klinisk register og biodepot af ILD-SARDs patienter. Patientrekruttering, informeret samtykke, håndtering, opbevaring af data/prøver og alle andre forskningsaktiviteter vil blive udført i overensstemmelse med ILD-SARDs Biobank Management Framework. ILD-SARDs informerede samtykkeformularer vil blive brugt til at opnå deltagersamtykke. For at estimere rekruttering i denne kohorte gennemgik efterforskerne antallet af patienter set i multispecial ILD-SARDs-klinikken ved McGill University Health Center (MUHC) i løbet af det sidste år. Efterforskerne vil rekruttere en startkohorte til biobanking med årlig indsamling af strukturerede kliniske data. Kliniske data - herunder klinisk reumatologisk og pulmonal vurdering, serologi, lungefunktionstests, CT-billeddannelse, patologi, aktuelle behandlinger - vil blive indsamlet ved hvert besøg. Et biodepot vil opbevare biologiske prøver såsom blodceller, serum og DNA/RNA for kohortemedlemmerne. Mere specifikt vil efterforskerne indsamle fuldblodsprøver ved besøg som defineret ovenfor. De, der tilhører behandlingsnaive patienter, vil blive sendt til Dr. David Langlais' laboratorium ved Inflammation Genomics Lab ved McGill University Genome Center for enkeltcellet RNA-sekventering og immunfænotyping. En standard operationsproces (SOP) til blodprøveudtagning, forsendelse og opbevaring er blevet udviklet for at detaljere denne proces. Hvad angår fuldblodsprøver fra ikke-behandlingsnaive-patienter, vil disse blive sendt til Dr. Gregory Fonsecas laboratorium på Meakins-Christie Lab på Royal Victoria Hospital for at blive behandlet, og det resulterende serum vil blive biobanket. Desuden vil patienter med en tilgængelig bronkoalveolær lavage-, lunge-, hud- eller muskelbiopsi samt blodprøver blive bedt om samtykke til, at undersøgelsespersonalet kan få adgang til disse prøver med henblik på denne forskning. Disse prøver er afgørende for de mekanismer, der er etableret i fremtidige undersøgelser, og vil hjælpe med at muliggøre dem. PI'erne, der arbejder under forskellige discipliner, vil alle lige bidrage til undersøgelsen ved at identificere kvalificerede deltagere, have medicinsk tilsyn og undersøgelsesudførelse, have skriftlig bekræftelse af inklusions-/udelukkelseskriterier, gennemføre en fysisk undersøgelse, vurdere og underskrive bivirkninger (AE'er) og alvorlige uønskede hændelser (SAE), der yder lægehjælp og opfølgning til deltageren og gennemgår, fortolker og underskriver laboratorie- og andre testresultater. Tilsammen vil dette give mulighed for, at et større antal deltagere kan identificeres og følges op i denne undersøgelse.