ILD-SARDs-register en biorepository (ILD-SARDs)

1. ACHTERGROND EN RATIONALE STUDIE: Gekenmerkt door immuundisregulatie met verstoorde zelftolerantie, resulteren systemische auto-immuunreumatische aandoeningen (SARD's) in ontsteking en auto-antilichaamvorming die schade aan meerdere weefsels veroorzaken. De prototypische SARD's zijn reumatoïde artritis (RA), systemische lupus erythematosus (SLE), systemische sclerose (SSc) en auto-immune myositis (AIM). De long is een frequent doelwit van auto-immuunschade bij patiënten met SARD's, en interstitiële longziekte (ILD) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met SARD's. Onder patiënten met SARD's varieert ILD sterk in termen van morfologisch patroon, tijdsverloop, ernst en de specifieke immuuncellen en cytokines die het meest verantwoordelijk zijn voor longschade.

Fundamentele klinische vragen blijven onbeantwoord voor het begrijpen van de diagnose en het beheer van ILD-SARD's:

1. Voorspelling van ILD-SARD's: welke patiënten met SARD's zullen waarschijnlijk ILD ontwikkelen? In retrospectieve cohorten van patiënten met RA kan het risico van een patiënt op het ontwikkelen van ILD worden voorspeld op basis van hun leeftijd, geslacht en aanwezigheid van auto-antilichamen. Hoe deze klinische kenmerken interageren met mogelijke genetische en omgevingsrisicofactoren moet beter worden vastgesteld om SARD-patiënten te identificeren die het meeste risico lopen om ILD te ontwikkelen en om interventies te ontwerpen en testen die dat risico verminderen of het begin van klinische manifestaties bij hoogrisicopatiënten vertragen.
2. Pathogenese van ILD-SARD's bij mensen en preklinische modellen: waarom is er aanzienlijke heterogeniteit in ILD-progressie en ernst bij patiënten met ILD-SARD's? De fundamentele veranderingen die optreden in het immuunsysteem en de longen van patiënten met ILD-SARD's worden nog steeds slecht begrepen. Dit is gedeeltelijk te wijten aan een gebrek aan geschikte preklinische modellen van ILD-SARD's en longbiopten van patiënten met ILD-SARD's. Door de biologische processen te identificeren die de ontwikkeling van ILD bij SARD-patiënten bevorderen, kunnen de onderzoekers geneesmiddelen voor andere ILD's gebruiken voor specifieke patiënten met ILD-SARD's en de ontwikkeling van nieuwe gerichte therapieën bevorderen.
3. ILD-SARD-behandeling: wat zijn de beste therapieën voor patiënten met ILD-SARD's? Er zijn maar weinig bewezen behandelingen voor patiënten met ILD-SARD's. Velen worden alleen voorgesteld op basis van casusrapporten in specifieke SARD's. Positieve resultaten van onderzoeken bij patiënten met antifibrotische middelen tonen aan dat het mogelijk is om het fibrotische proces om te keren; toch is het onduidelijk of sommige patiënten met ILD-SARD's ook baat zouden kunnen hebben bij deze benadering, aangezien deze een wisselwerking kan hebben met de immunosuppressiva die de deelnemers al krijgen. Het aanpakken van dit probleem is van cruciaal belang om het natuurlijke beloop van ILD-SARD's te veranderen, met name de symptomen en resultaten die het belangrijkst zijn voor patiënten.

Voor het uitvoeren van veel van de gerelateerde toekomstige onderzoeken is toegang nodig tot genetisch materiaal, verse perifere bloedcellen, serum en weefsel van een fenotypisch goed gekarakteriseerde groep patiënten met ILD-SARD's. Toegang tot patiënten is vereist voor toekomstige klinische onderzoeksprojecten en deelname aan mogelijke klinische proeven. Bovendien zijn de ILD-SARDs Registry en Biorepository vergelijkbaar met registers en biorepositories die zijn ontwikkeld of worden ontwikkeld in Duitsland, Australië, de Verenigde Staten en elders in Canada. Deze overeenkomsten zullen nationale en internationale samenwerking vergemakkelijken en de oprichting van een wereldwijd samenwerkingsnetwerk mogelijk maken dat essentieel is voor verdere vooruitgang van ILD-SARD's.

De bovengenoemde toekomstige studies die zullen profiteren van de bijdragen van deze Bank omvatten de identificatie van celtypen, immuunmodulatoren en genetische routes die ontregeld zijn bij ILD-SARD-patiënten; preklinische in vivo en ex vivo modellen om ziektepathobiologie en gerichte interventies te beoordelen, zoals muismodellen om mechanismen in de initiatie en progressie van ILD in SARD's te beoordelen, evenals een menselijk ILD-SARD's long-on-a-chip model om het behandelingseffect te beoordelen en te voorspellen door de mechanische evolutie van het weefsel te evalueren; de ILD-SARDs Patient Preferences-studie, die bestaat uit het faciliteren van focusgroepen om de ervaringen, behoeften en voorkeuren van ILD-SARDs-patiënten te karakteriseren; en de bestaande open-label pilotstudie met één arm naar de veiligheid en verdraagbaarheid van nintedanib bij patiënten met ILD en auto-immuun inflammatoire myopathie, om het effect van nintedanib op de staat van activatie van de bloedcellen van AIM-patiënten te beoordelen en het effect ervan op het immunofenotype van circulerende bloedcellen bij patiënten.

2. DOELSTELLINGEN, HYPOTHESE EN ONDERZOEKSVRAGEN Een complex samenspel tussen demografische, omgevings- en genetische mechanismen beïnvloedt het begin, de ernst en het resultaat van ILD-SARD's door ontregeling van het immuunsysteem en probiotische routes in de longen. Comorbiditeit en uitgebreide gedeelde genetische risico's geven aan dat er overlappende pathogene mechanismen zijn tussen SARD's, waarvan sommige ten grondslag liggen aan ILD in verschillende SARD's. Het multidisciplinaire team zal deze hypothese onderzoeken door een prospectief register op te zetten van patiënten met ILD-SARD's die moeten worden ingeschreven en longitudinaal gevolgd, in combinatie met een biorepository.

3. STUDIEMETHODEN De onderzoekers zullen een longitudinaal klinisch register en een biorepository van ILD-SARD-patiënten ontwikkelen. Werving van patiënten, geïnformeerde toestemming, beheer, opslag van gegevens/monsters en alle andere onderzoeksactiviteiten zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met het ILD-SARDs Biobank Management Framework. De geïnformeerde toestemmingsformulieren van de ILD-SARD zullen worden gebruikt om toestemming van de deelnemer te verkrijgen. Om de rekrutering in dit cohort te schatten, beoordeelden de onderzoekers het aantal patiënten dat het afgelopen jaar werd gezien in de ILD-SARD-kliniek met meerdere specialismen in het McGill University Health Center (MUHC). De onderzoekers zullen een startcohort rekruteren voor biobankieren met een jaarlijkse verzameling van gestructureerde klinische gegevens. Klinische gegevens - inclusief klinische reumatologische en pulmonale beoordeling, serologie, longfunctietesten, CT-beeldvorming, pathologie, huidige behandelingen - zullen bij elk bezoek worden verzameld. Een biorepository zal biologische monsters opslaan, zoals bloedcellen, serum en DNA/RNA voor de cohortleden. Meer in het bijzonder zullen de Onderzoekers volbloedmonsters nemen tijdens bezoeken zoals hierboven gedefinieerd. Degenen die behoren tot behandelingsnaïeve patiënten zullen naar het laboratorium van Dr. David Langlais in het Inflammation Genomics Lab van het McGill University Genome Center worden gestuurd voor RNA-sequencing van één cel en immunofenotypering. Een Standard Operating Process (SOP) voor bloedafname, verzending en opslag is ontwikkeld om dit proces in detail uit te werken. Wat betreft volbloedmonsters afkomstig van niet-behandelingsnaïeve patiënten, die zullen naar het laboratorium van Dr. Gregory Fonseca in het Meakins-Christie Lab in het Royal Victoria Hospital worden gestuurd om te worden verwerkt, en het resulterende serum zal in een biobank worden opgeslagen. Bovendien zullen patiënten met een beschikbare bronchoalveolaire lavage, long-, huid- of spierbiopsie, evenals bloedmonsters, om toestemming worden gevraagd voor het onderzoekspersoneel om toegang te krijgen tot die monsters voor dit onderzoek. Deze voorbeelden zijn essentieel voor de mechanismen die in toekomstige studies worden vastgesteld en zullen deze helpen mogelijk te maken. De PI's, die onder verschillende disciplines werken, zullen allemaal in gelijke mate bijdragen aan het onderzoek door in aanmerking komende deelnemers te identificeren, medisch toezicht te houden op en uitvoering te geven aan het onderzoek, schriftelijke bevestiging te hebben van inclusie-/uitsluitingscriteria, een lichamelijk onderzoek uit te voeren, ongewenste voorvallen (AE's) te beoordelen en te ondertekenen en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), het verlenen van medische zorg en follow-up aan de deelnemer en het beoordelen, interpreteren en ondertekenen van laboratorium- en andere testresultaten. Samen zal dit het mogelijk maken om een ​​groter aantal deelnemers te identificeren en op te volgen in dit onderzoek.