ILD-SARDs-Register und Biorepository (ILD-SARDs)

1. HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG DER STUDIE: Systemische rheumatische Autoimmunerkrankungen (SARDs) sind durch eine Dysregulation des Immunsystems mit gestörter Selbsttoleranz gekennzeichnet und führen zu Entzündungen und der Bildung von Autoantikörpern, die mehrere Gewebeschäden verursachen. Die prototypischen SARDs sind rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus erythematodes (SLE), systemische Sklerose (SSc) und autoimmune Myositis (AIM). Die Lunge ist ein häufiges Ziel von autoimmunvermittelten Verletzungen bei Patienten mit SARDs, und die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit SARDs. Bei Patienten mit SARDs variiert die ILD stark in Bezug auf ihr morphologisches Muster, ihren Zeitverlauf, ihre Schwere und die spezifischen Immunzellen und Zytokine, die am meisten für Lungenschäden verantwortlich sind.

Grundlegende klinische Fragen zum Verständnis der Diagnose und des Managements von ILD-SARDs bleiben unbeantwortet:

1. Vorhersage von ILD-SARDs: Welche Patienten mit SARDs entwickeln wahrscheinlich ILD? In retrospektiven Kohorten von Patienten mit RA kann das Risiko eines Patienten, ILD zu entwickeln, anhand seines Alters, Geschlechts und Vorhandenseins von Autoantikörpern vorhergesagt werden. Wie diese klinischen Merkmale mit möglichen genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren interagieren, muss besser untersucht werden, um SARDs-Patienten mit dem höchsten Risiko für die Entwicklung einer ILD zu identifizieren und Interventionen zu entwickeln und zu testen, die dieses Risiko verringern oder den Beginn klinischer Manifestationen bei Hochrisikopatienten verzögern.
2. Pathogenese von ILD-SARDs beim Menschen und präklinische Modelle: Warum gibt es bei Patienten mit ILD-SARDs eine beträchtliche Heterogenität in der ILD-Progression und -Schwere? Die grundlegenden Veränderungen, die im Immunsystem und in der Lunge von Patienten mit ILD-SARDs auftreten, sind noch immer kaum verstanden. Dies ist teilweise auf einen Mangel an geeigneten vorklinischen Modellen von ILD-SARDs und Lungenbiopsien von Patienten mit ILD-SARDs zurückzuführen. Die Identifizierung der biologischen Prozesse, die die Entwicklung von ILD bei SARD-Patienten fördern, wird es den Forschern ermöglichen, Medikamente für andere ILD bei bestimmten Patienten mit ILD-SARD einzusetzen und die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien zu fördern.
3. Behandlung von ILD-SARDs: Welches sind die besten Therapien für Patienten mit ILD-SARDs? Es gibt nur wenige bewährte Behandlungen für Patienten mit ILD-SARDs. Viele werden nur auf der Grundlage von Fallberichten bei bestimmten SARDs vorgeschlagen. Positive Ergebnisse aus Studien an Patienten mit antifibrotischen Mitteln zeigen, dass es möglich ist, den fibrotischen Prozess umzukehren; Es ist jedoch unklar, ob einige Patienten mit ILD-SARDs ebenfalls von diesem Ansatz profitieren könnten, da er möglicherweise mit den immunsuppressiven Wirkstoffen interagiert, die die Teilnehmer bereits erhalten. Die Behandlung dieses Problems ist entscheidend, um den natürlichen Verlauf von ILD-SARDs zu ändern, insbesondere die für Patienten wichtigsten Symptome und Ergebnisse.

Die Durchführung vieler damit zusammenhängender zukünftiger Studien wird den Zugang zu genetischem Material, frischen peripheren Blutzellen, Serum und Gewebe einer phänotypisch gut charakterisierten Gruppe von Patienten mit ILD-SARDs erfordern. Der Zugang zu Patienten ist für zukünftige klinische Forschungsprojekte und die Teilnahme an potenziellen klinischen Studien erforderlich. Darüber hinaus ähneln das ILD-SARDs-Register und Biorepository Registern und Biorepositories, die in Deutschland, Australien, den Vereinigten Staaten und anderswo in Kanada entwickelt wurden oder entwickelt werden. Diese Ähnlichkeiten werden die nationale und internationale Zusammenarbeit erleichtern und den Aufbau eines globalen Kooperationsnetzwerks ermöglichen, das für die weitere Weiterentwicklung von ILD-SARDs unerlässlich ist.

Zu den oben genannten zukünftigen Studien, die von den Beiträgen dieser Bank profitieren werden, gehören die Identifizierung von Zelltypen, Immunmodulatoren und genetischen Signalwegen, die bei ILD-SARDs-Patienten fehlreguliert sind; präklinische In-vivo- und Ex-vivo-Modelle zur Bewertung der Krankheitspathobiologie und gezielter Interventionen, wie Mausmodelle zur Bewertung der Mechanismen bei der Initiierung und Progression von ILD bei SARDs sowie ein menschliches ILD-SARDs-Lunge-auf-einem-Chip-Modell Bewertung und Vorhersage des Behandlungseffekts durch Bewertung der mechanischen Entwicklung des Gewebes; die ILD-SARDs-Patientenpräferenzenstudie, die aus der Moderation von Fokusgruppen besteht, um die Erfahrungen, Bedürfnisse und Präferenzen von ILD-SARDs-Patienten zu charakterisieren; und die bestehende offene, einarmige Pilotstudie zur Sicherheit und Verträglichkeit von Nintedanib bei Patienten mit ILD und entzündlicher Autoimmunmyopathie, um die Wirkung von Nintedanib auf den Aktivierungszustand der Blutzellen von AIM-Patienten zu bewerten und seine Wirkung zu definieren der Immunphänotyp zirkulierender Blutzellen bei Patienten.

2. ZIELE, HYPOTHESE UND STUDIENFRAGEN Ein komplexes Zusammenspiel zwischen demografischen, umweltbedingten und genetischen Mechanismen beeinflusst den Beginn, die Schwere und das Ergebnis von ILD-SARDs durch eine Fehlregulation des Immunsystems und der probiotischen Wege der Lunge. Komorbidität und weitgehendes Teilen des genetischen Risikos deuten darauf hin, dass es bei SARDs überlappende pathogene Mechanismen gibt, von denen einige der ILD bei verschiedenen SARDs zugrunde liegen. Das multidisziplinäre Team wird diese Hypothese durch die Einrichtung eines prospektiven Registers von Patienten mit ILD-SARDs untersuchen, die aufgenommen und längsschnittlich verfolgt werden sollen, kombiniert mit einem Biorepository.

3. STUDIENMETHODEN Die Forscher werden ein klinisches Längsschnittregister und ein Biorepository von ILD-SARDs-Patienten entwickeln. Patientenrekrutierung, Einverständniserklärung, Verwaltung, Speicherung von Daten/Proben und alle anderen Forschungsaktivitäten werden in Übereinstimmung mit dem ILD-SARDs Biobank Management Framework durchgeführt. Die Einwilligungsformulare von ILD-SARDs werden verwendet, um die Einwilligung der Teilnehmer einzuholen. Um die Rekrutierung in dieser Kohorte abzuschätzen, überprüften die Ermittler die Anzahl der Patienten, die im letzten Jahr in der multispezialisierten ILD-SARD-Klinik am McGill University Health Center (MUHC) behandelt wurden. Die Forscher werden eine Anfangskohorte für das Biobanking mit jährlicher Sammlung strukturierter klinischer Daten rekrutieren. Klinische Daten – einschließlich klinischer rheumatologischer und pulmonaler Beurteilung, Serologie, Lungenfunktionstests, CT-Bildgebung, Pathologie, aktuelle Behandlungen – werden bei jedem Besuch erhoben. Ein Biorepository speichert biologische Proben wie Blutzellen, Serum und DNA/RNA für die Kohortenmitglieder. Genauer gesagt werden die Ermittler bei den oben definierten Besuchen Vollblutproben entnehmen. Diejenigen, die zu behandlungsnaiven Patienten gehören, werden zur Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Immunphänotypisierung in das Labor von Dr. David Langlais im Inflammation Genomics Lab des McGill University Genome Center geschickt. Ein Standard Operating Process (SOP) für die Blutentnahme, den Versand und die Lagerung wurde entwickelt, um diesen Prozess im Detail zu beschreiben. Vollblutproben von nicht behandlungsnaiven Patienten werden zur Verarbeitung an das Labor von Dr. Gregory Fonseca im Meakins-Christie Lab des Royal Victoria Hospital geschickt, und das resultierende Serum wird in einer Biobank aufbewahrt. Darüber hinaus werden Patienten mit verfügbarer bronchoalveolärer Lavage, Lungen-, Haut- oder Muskelbiopsie sowie Blutproben um Zustimmung gebeten, damit das Studienpersonal auf diese Proben für die Zwecke dieser Forschung zugreifen kann. Diese Proben sind für die in zukünftigen Studien etablierten Mechanismen unerlässlich und werden dazu beitragen, sie zu ermöglichen. Die PIs, die in verschiedenen Disziplinen arbeiten, werden alle gleichermaßen zur Studie beitragen, indem sie geeignete Teilnehmer identifizieren, die medizinische Aufsicht und Studiendurchführung haben, eine schriftliche Bestätigung der Einschluss-/Ausschlusskriterien haben, eine körperliche Untersuchung durchführen, unerwünschte Ereignisse (AEs) bewerten und unterzeichnen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), medizinische Versorgung und Nachsorge für den Teilnehmer sowie Überprüfung, Interpretation und Unterzeichnung von Labor- und anderen Testergebnissen. Zusammen ermöglicht dies die Identifizierung und Nachverfolgung einer größeren Anzahl von Teilnehmern in dieser Studie.