Rejestr i biorepozytorium ILD-SARDs (ILD-SARDs)

1. TŁO I UZASADNIENIE BADANIA: Układowe autoimmunologiczne choroby reumatyczne (SARD), charakteryzujące się dysregulacją immunologiczną z zaburzoną samotolerancją, powodują zapalenie i tworzenie autoprzeciwciał, które powodują uszkodzenie wielu tkanek. Prototypowe SARD to reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), toczeń rumieniowaty układowy (SLE), twardzina układowa (SSc) i autoimmunologiczne zapalenie mięśni (AIM). Płuca są częstym celem uszkodzeń autoimmunologicznych u pacjentów z SARD, a śródmiąższowa choroba płuc (ILD) jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z SARD. Wśród pacjentów z SARD ILD jest bardzo zróżnicowana pod względem wzorca morfologicznego, przebiegu w czasie, ciężkości oraz specyficznych komórek odpornościowych i cytokin, które są najbardziej odpowiedzialne za uszkodzenie płuc.

Podstawowe pytania kliniczne pozostają bez odpowiedzi, aby zrozumieć diagnostykę i leczenie ILD-SARD:

1. Prognoza ILD-SARD: U których pacjentów z SARD istnieje prawdopodobieństwo rozwoju ILD? W retrospektywnych kohortach pacjentów z RZS ryzyko wystąpienia ILD u pacjenta można przewidzieć na podstawie wieku, płci i obecności autoprzeciwciał. Należy lepiej ustalić, w jaki sposób te cechy kliniczne wchodzą w interakcje z możliwymi genetycznymi i środowiskowymi czynnikami ryzyka, aby zidentyfikować pacjentów z SARD najbardziej narażonych na rozwój ILD oraz zaprojektować i przetestować interwencje, które zmniejszają to ryzyko lub opóźniają wystąpienie objawów klinicznych u pacjentów wysokiego ryzyka.
2. Patogeneza ILD-SARD u ludzi i modele przedkliniczne: Dlaczego istnieje znaczna niejednorodność w progresji i ciężkości ILD u pacjentów z ILD-SARD? Podstawowe zmiany zachodzące w układzie odpornościowym i płucach pacjentów z ILD-SARD są nadal słabo poznane. Wynika to częściowo z braku odpowiednich przedklinicznych modeli ILD-SARD i biopsji płuc od pacjentów z ILD-SARD. Zidentyfikowanie procesów biologicznych, które promują rozwój ILD u pacjentów z SARD, pozwoli badaczom stosować leki na inne ILD u określonych pacjentów z ILD-SARD i promować rozwój nowych terapii celowanych.
3. Leczenie ILD-SARD: Jakie są najlepsze terapie dla pacjentów z ILD-SARD? Istnieje niewiele sprawdzonych metod leczenia pacjentów z ILD-SARD. Wiele proponowanych jest wyłącznie na podstawie opisów przypadków w określonych SARD. Pozytywne wyniki badań pacjentów stosujących środki przeciwwłóknieniowe wskazują na możliwość odwrócenia procesu włóknienia; jednak nie jest jasne, czy niektórzy pacjenci z ILD-SARD również mogliby odnieść korzyści z tego podejścia, ponieważ może ono wchodzić w interakcje z lekami immunosupresyjnymi, które uczestnicy już otrzymują. Rozwiązanie tego problemu ma kluczowe znaczenie dla zmiany naturalnego przebiegu ILD-SARD, w szczególności objawów i wyników najważniejszych dla pacjentów.

Przeprowadzenie wielu powiązanych przyszłych badań będzie wymagało dostępu do materiału genetycznego, świeżych komórek krwi obwodowej, surowicy i tkanek od fenotypowo dobrze scharakteryzowanej grupy pacjentów z ILD-SARD. Dostęp do pacjentów jest niezbędny do przyszłych projektów badań klinicznych i udziału w potencjalnych badaniach klinicznych. Ponadto rejestr i biorepozytorium ILD-SARD jest podobne do rejestrów i biorepozytoriów, które zostały opracowane lub są opracowywane w Niemczech, Australii, Stanach Zjednoczonych i innych częściach Kanady. Te podobieństwa ułatwią współpracę krajową i międzynarodową oraz umożliwią utworzenie globalnej sieci współpracy, która jest niezbędna do dalszego rozwoju ILD-SARD.

Wspomniane przyszłe badania, które skorzystają z wkładu tego Banku, obejmują identyfikację typów komórek, modulatorów immunologicznych i szlaków genetycznych rozregulowanych u pacjentów z ILD-SARD; przedkliniczne modele in vivo i ex vivo do oceny patobiologii choroby i ukierunkowanych interwencji, takie jak modele mysie do oceny mechanizmów inicjacji i progresji ILD w SARD, a także ludzki model ILD-SARD płuca na chipie ocenić i przewidzieć efekt leczenia poprzez ocenę ewolucji mechanicznej tkanki; badanie preferencji pacjentów ILD-SARD, które polega na ułatwianiu grup fokusowych w celu scharakteryzowania doświadczeń, potrzeb i preferencji pacjentów z ILD-SARD; oraz istniejące otwarte, jednoramienne badanie pilotażowe bezpieczeństwa i tolerancji nintedanibu u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc i autoimmunologiczną miopatią zapalną, mające na celu ocenę wpływu nintedanibu na stan aktywacji komórek krwi pacjentów z AIM oraz określenie jego wpływu na immunofenotyp krążących krwinek u pacjentów.

2. CELE, HIPOTEZY I PYTANIA BADAWCZE Złożona zależność między mechanizmami demograficznymi, środowiskowymi i genetycznymi wpływa na początek, nasilenie i skutki ILD-SARD poprzez rozregulowanie układu odpornościowego i szlaków probiotycznych w płucach. Współzachorowalność i rozległe współdzielenie ryzyka genetycznego wskazują, że wśród SARD istnieją nakładające się mechanizmy patogenne, z których niektóre leżą u podstaw ILD w różnych SARD. Multidyscyplinarny zespół zbada tę hipotezę poprzez ustanowienie prospektywnego rejestru pacjentów z ILD-SARD, którzy zostaną zapisani i obserwowani podłużnie, w połączeniu z biorepozytorium.

3. METODY BADAŃ Badacze opracują podłużny rejestr kliniczny i biorepozytorium pacjentów z ILD-SARD. Rekrutacja pacjentów, świadoma zgoda, zarządzanie, przechowywanie danych/próbek i wszystkie inne działania badawcze będą prowadzone zgodnie z ramami zarządzania biobankami ILD-SARDs. Formularze świadomej zgody ILD-SARD zostaną wykorzystane do uzyskania zgody uczestnika. Aby oszacować rekrutację w tej kohorcie, badacze dokonali przeglądu liczby pacjentów przyjętych do wielospecjalistycznej kliniki ILD-SARD w Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill (MUHC) w ciągu ostatniego roku. Śledczy zrekrutują początkową kohortę do biobankowania z corocznym gromadzeniem ustrukturyzowanych danych klinicznych. Dane kliniczne - w tym kliniczna ocena reumatologiczna i płucna, serologia, testy czynnościowe płuc, obrazowanie CT, patologia, aktualne leczenie - będą zbierane podczas każdej wizyty. Biorepozytorium będzie przechowywać próbki biologiczne, takie jak krwinki, surowica i DNA/RNA dla członków kohorty. Mówiąc dokładniej, Badacze będą pobierać próbki krwi pełnej podczas wizyt określonych powyżej. Te należące do pacjentów nieleczonych zostaną wysłane do laboratorium dr Davida Langlaisa w Inflammation Genomics Lab w Centrum Genomu Uniwersytetu McGill w celu sekwencjonowania RNA pojedynczej komórki i immunofenotypowania. Aby uszczegółowić ten proces, opracowano standardowy proces operacyjny (SOP) dotyczący pobierania krwi, transportu i przechowywania. Jeśli chodzi o próbki krwi pełnej pochodzące od pacjentów nieleczonych wcześniej, zostaną one przesłane do laboratorium dr Gregory'ego Fonseca w Meakins-Christie Lab w Royal Victoria Hospital w celu przetworzenia, a otrzymana surowica zostanie przechowana w biobanku. Ponadto pacjenci dysponujący popłuczynami oskrzelowo-pęcherzykowymi, biopsją płuc, skóry lub mięśni, a także pobranymi próbkami krwi będą proszeni o wyrażenie zgody na dostęp personelu badawczego do tych próbek na potrzeby niniejszego badania. Próbki te są niezbędne dla mechanizmów ustalonych w przyszłych badaniach i pomogą je włączyć. Wszyscy PI, pracujący w różnych dyscyplinach, w równym stopniu przyczynią się do badania, identyfikując kwalifikujących się uczestników, sprawując nadzór medyczny i przebieg badania, mając pisemne potwierdzenie kryteriów włączenia/wyłączenia, przeprowadzając badanie fizykalne, oceniając i podpisując zdarzenia niepożądane (AE) oraz poważne zdarzenia niepożądane (SAE), zapewnienie opieki medycznej i obserwacji uczestnika oraz przegląd, interpretację i podpisanie wyników badań laboratoryjnych i innych. Razem pozwoli to na zidentyfikowanie i obserwację większej liczby uczestników w tym badaniu.