Registr a biorepozitář ILD-SARDs (ILD-SARDs)

1. SOUVISLOSTI A ODŮVODNĚNÍ STUDIE: Systémová autoimunitní revmatická onemocnění (SARD), charakterizovaná imunitní dysregulací s narušenou autotoleranci, vedou k zánětu a tvorbě autoprotilátek, které způsobují poškození více tkání. Prototypy SARD jsou revmatoidní artritida (RA), systémový lupus erythematodes (SLE), systémová skleróza (SSc) a autoimunitní myositida (AIM). Plíce jsou častým cílem autoimunitně zprostředkovaného poškození u pacientů se SARD a intersticiální plicní onemocnění (ILD) je hlavní příčinou morbidity a mortality u pacientů se SARD. Mezi pacienty se SARDs se ILD značně liší, pokud jde o její morfologický vzor, ​​časový průběh, závažnost a specifické imunitní buňky a cytokiny, které jsou nejvíce odpovědné za poškození plic.

Základní klinické otázky zůstávají nezodpovězeny pro pochopení diagnózy a léčby ILD-SARD:

1. Predikce ILD-SARD: U kterých pacientů se SARD se pravděpodobně rozvine ILD? V retrospektivních kohortách pacientů s RA lze riziko rozvoje intersticiální plicní choroby u pacienta předpovědět podle věku, pohlaví a přítomnosti autoprotilátek. Je třeba lépe zjistit, jak tyto klinické rysy interagují s možnými genetickými a environmentálními rizikovými faktory, aby bylo možné identifikovat pacienty se SARDs, kteří jsou nejvíce ohroženi rozvojem ILD, a navrhnout a otestovat intervence, které toto riziko sníží nebo oddálí nástup klinických projevů u vysoce rizikových pacientů.
2. Patogeneze ILD-SARD u lidí a preklinické modely: Proč existuje značná heterogenita v progresi a závažnosti ILD u pacientů s ILD-SARD? Základní změny, ke kterým dochází v imunitním systému a plicích pacientů s ILD-SARD, jsou stále nedostatečně pochopeny. To je částečně způsobeno nedostatkem vhodných předklinických modelů ILD-SARD a plicních biopsií od pacientů s ILD-SARD. Identifikace biologických procesů, které podporují rozvoj ILD u pacientů se SARD, umožní zkoušejícím používat léky na jiné ILD u konkrétních pacientů s ILD-SARD a podpoří vývoj nových cílených terapií.
3. Léčba ILD-SARD: Jaké jsou nejlepší terapie pro pacienty s ILD-SARD? Existuje jen málo osvědčených způsobů léčby pacientů s ILD-SARD. Mnohé jsou navrženy pouze na základě kazuistik v konkrétních SARD. Pozitivní výsledky studií u pacientů s antifibrotickými látkami ukazují, že je možné zvrátit fibrotický proces; přesto není jasné, zda by někteří pacienti s ILD-SARD mohli mít z tohoto přístupu také prospěch, protože může interagovat s imunosupresivy, která účastníci již dostávají. Řešení tohoto problému je zásadní pro změnu přirozeného průběhu ILD-SARD, zejména symptomů a výsledků, které jsou pro pacienty nejdůležitější.

Provedení mnoha souvisejících budoucích studií bude vyžadovat přístup ke genetickému materiálu, čerstvým buňkám periferní krve, séru a tkáni od fenotypicky dobře charakterizované skupiny pacientů s ILD-SARD. Přístup k pacientům je nutný pro budoucí projekty klinického výzkumu a účast v potenciálních klinických studiích. Kromě toho je registr a biorepozitář ILD-SARDs podobný registrům a biorepozitářům, které byly nebo jsou vyvíjeny v Německu, Austrálii, Spojených státech a jinde v Kanadě. Tyto podobnosti usnadní národní a mezinárodní spolupráci a umožní vytvoření celosvětové sítě pro spolupráci, která je nezbytná pro další rozvoj ILD-SARD.

Výše uvedené budoucí studie, které budou těžit z příspěvků této banky, zahrnují identifikaci buněčných typů, imunitních modulátorů a genetických drah dysregulovaných u pacientů s ILD-SARD; preklinické in vivo a ex vivo modely pro posouzení patobiologie onemocnění a cílené intervence, jako jsou myší modely pro posouzení mechanismů iniciace a progrese intersticiálních plicních onemocnění u SARD, stejně jako model lidských ILD-SARD plic na čipu posoudit a předpovědět účinek léčby vyhodnocením mechanického vývoje tkáně; studie ILD-SARDs Patient Preferences, která se skládá z usnadnění fokusních skupin k charakterizaci zkušeností, potřeb a preferencí pacientů s ILD-SARDs; a stávající otevřená jednoramenná pilotní studie bezpečnosti a snášenlivosti nintedanibu u pacientů s intersticiální plicní nemocí a autoimunitní zánětlivou myopatií s cílem posoudit účinek nintedanibu na stav aktivace krevních buněk pacientů s AIM a definovat jeho účinek na imunofenotyp cirkulujících krvinek u pacientů.

2. CÍLE, HYPOTÉZY A STUDIJNÍ OTÁZKY Komplexní souhra mezi demografickými, environmentálními a genetickými mechanismy ovlivňuje vznik, závažnost a výsledek ILD-SARD prostřednictvím dysregulace imunitního systému a plicních probiotických cest. Komorbidita a rozsáhlé sdílení genetického rizika ukazují, že mezi SARDs existují překrývající se patogenní mechanismy, z nichž některé jsou základem ILD u různých SARD. Multidisciplinární tým prověří tuto hypotézu vytvořením prospektivního registru pacientů s ILD-SARD, kteří budou zařazeni a dlouhodobě sledováni, v kombinaci s biorepozitářem.

3. METODY STUDIE Zkoušející vyvinou dlouhodobý klinický registr a biorepozitář pacientů s ILD-SARDs. Nábor pacientů, informovaný souhlas, správa, uchovávání dat/vzorků a všechny další výzkumné činnosti budou probíhat v souladu s ILD-SARDs Biobank Management Framework. K získání souhlasu účastníků budou použity formuláře informovaného souhlasu ILD-SARD. K odhadu náboru v této kohortě vyšetřovatelé přezkoumali počet pacientů pozorovaných na multispeciální klinice ILD-SARDs v McGill University Health Center (MUHC) za poslední rok. Zkoušející naberou počáteční kohortu pro biobanking s každoročním sběrem strukturovaných klinických dat. Klinická data – včetně klinického revmatologického a plicního vyšetření, sérologie, plicních funkčních testů, CT zobrazení, patologie, aktuální léčby – budou shromažďována při každé návštěvě. Bioúložiště bude uchovávat biologické vzorky, jako jsou krevní buňky, sérum a DNA/RNA pro členy kohorty. Konkrétněji budou vyšetřovatelé odebírat vzorky plné krve při návštěvách, jak je definováno výše. Ti, kteří patří k dosud neléčeným pacientům, budou posláni do laboratoře Dr. Davida Langlaise v laboratoři Inflammation Genomics Lab genomového centra McGill University pro sekvenování a imunofenotypování jednobuněčné RNA. Pro podrobný popis tohoto procesu byl vyvinut standardní operační proces (SOP) pro odběr vzorků krve, přepravu a skladování. Pokud jde o vzorky plné krve pocházející od neléčených-naivních pacientů, ty budou zaslány do laboratoře Dr. Gregoryho Fonsecy v Meakins-Christie Lab v Royal Victoria Hospital ke zpracování a výsledné sérum bude uloženo do biobanky. Kromě toho budou pacienti s dostupným bronchoalveolárním výplachem, biopsií plic, kůže nebo svalů a také vzorky krve požádáni o souhlas personálu studie s přístupem k těmto vzorkům pro účely tohoto výzkumu. Tyto vzorky jsou nezbytné pro mechanismy stanovené v budoucích studiích a pomohou je umožnit. PI, pracující v různých oborech, budou všichni stejně přispívat ke studii tím, že identifikují způsobilé účastníky, budou mít lékařský dohled a vedení studie, budou mít písemné potvrzení kritérií pro zařazení/vyloučení, provedou fyzickou prohlídku, vyhodnotí a podepíší nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE), poskytování lékařské péče a následného sledování účastníkovi a přezkoumání, interpretace a podepisování výsledků laboratorních a jiných testů. Společně to umožní identifikovat větší počet účastníků a sledovat je v této studii.