ILD-SARDs register och biorepository (ILD-SARDs)

1. BAKGRUND OCH STUDIERINGSmotiv: Karaktäriserad av immunförstöring med störd självtolerans, systemiska autoimmuna reumatiska sjukdomar (SARD) resulterar i inflammation och autoantikroppsbildning som orsakar multivävnadsskada. De prototypiska SARDs är reumatoid artrit (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE), systemisk skleros (SSc) och autoimmun myosit (AIM). Lungan är ett vanligt mål för autoimmun-medierad skada hos patienter med SARD, och interstitiell lungsjukdom (ILD) är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos patienter med SARD. Bland patienter med SARD varierar ILD kraftigt vad gäller dess morfologiska mönster, tidsförlopp, svårighetsgrad och de specifika immunceller och cytokiner som är mest ansvariga för lungskador.

Grundläggande kliniska frågor förblir obesvarade för att förstå diagnos och hantering av ILD-SARD:

1. ILD-SARDs förutsägelse: Vilka patienter med SARDs kommer sannolikt att utveckla ILD? I retrospektiva kohorter av patienter med RA kan en patients risk att utveckla ILD förutsägas utifrån deras ålder, kön och närvaro av autoantikroppar. Hur dessa kliniska egenskaper interagerar med möjliga genetiska och miljömässiga riskfaktorer måste etableras bättre för att identifiera SARD-patienter som löper störst risk att utveckla ILD och för att designa och testa interventioner som minskar den risken eller fördröjer uppkomsten av kliniska manifestationer hos högriskpatienter.
2. ILD-SARDs patogenes hos människor och prekliniska modeller: Varför finns det avsevärd heterogenitet i ILD-progression och svårighetsgrad hos patienter med ILD-SARD? De grundläggande förändringarna som sker i immunsystemet och lungorna hos patienter med ILD-SARD är fortfarande dåligt förstådda. Detta beror delvis på bristen på lämpliga prekliniska modeller av ILD-SARD och lungbiopsier från patienter med ILD-SARD. Genom att identifiera de biologiska processerna som främjar utvecklingen av ILD hos SARD-patienter kommer utredarna att kunna använda läkemedel för andra ILD till specifika patienter med ILD-SARDs och främja utvecklingen av nya riktade terapier.
3. ILD-SARD-behandling: Vilka är de bästa behandlingarna för patienter med ILD-SARDs? Det finns få beprövade behandlingar för patienter med ILD-SARD. Många föreslås endast baserat på fallrapporter i specifika SARD. Positiva resultat från studier av patienter med antifibrotiska medel visar att det är möjligt att vända den fibrotiska processen; ändå är det oklart om vissa patienter med ILD-SARDs också skulle kunna dra nytta av detta tillvägagångssätt eftersom det kan interagera med de immunsuppressiva medel som deltagarna redan får. Att ta itu med detta problem är avgörande för att förändra det naturliga förloppet av ILD-SARDs, särskilt de symtom och resultat som är viktigast för patienterna.

Genomförandet av många av de relaterade framtida studierna kommer att kräva tillgång till genetiskt material, färska perifera blodkroppar, serum och vävnad från en fenotypiskt välkarakteriserad grupp patienter med ILD-SARD. Tillgång till patienter krävs för framtida kliniska forskningsprojekt och deltagande i potentiella kliniska prövningar. Dessutom liknar ILD-SARDs Registry and Biorepository register och biorepositories som har utvecklats eller håller på att utvecklas i Tyskland, Australien, USA och på andra håll i Kanada. Dessa likheter kommer att underlätta nationellt och internationellt samarbete och möjliggöra upprättandet av ett globalt samarbetsnätverk som är väsentligt för ytterligare utveckling av ILD-SARD.

Ovannämnda framtida studier som kommer att dra nytta av bidragen från denna bank inkluderar identifiering av celltyper, immunmodulatorer och genetiska vägar dysregulerade hos patienter med ILD-SARD; prekliniska in vivo- och ex vivo-modeller för att bedöma sjukdomspatobiologi och riktade interventioner, såsom musmodeller för att bedöma mekanismer i initiering och progression av ILD i SARDs, såväl som en human ILD-SARDs lung-on-a-chip-modell att bedöma och förutsäga behandlingseffekt genom utvärdering av mekanisk utveckling av vävnaden; studien ILD-SARDs Patient Preferences, som består av underlättande av fokusgrupper för att karakterisera ILD-SARDs patienters erfarenheter, behov och preferenser; och den befintliga öppna, enarmade pilotstudien av säkerheten och tolererbarheten av nintedanib hos patienter med ILD och autoimmun inflammatorisk myopati, för att bedöma effekten av nintedanib på aktiveringstillståndet för AIM-patienters blodkroppar och för att definiera dess effekt på immunfenotypen av cirkulerande blodkroppar hos patienter.

2. MÅL, HYPOTES OCH STUDIEFRÅGOR Ett komplext samspel mellan demografiska, miljömässiga och genetiska mekanismer påverkar uppkomsten, svårighetsgraden och resultatet av ILD-SARDs genom dysreglering av immunsystemet och lungprobiotiska vägar. Samsjuklighet och omfattande delning av genetisk risk indikerar att det finns överlappande patogena mekanismer bland SARDs, av vilka några ligger bakom ILD i olika SARDs. Det multidisciplinära teamet kommer att undersöka denna hypotes genom att upprätta ett prospektivt register över patienter med ILD-SARDs som ska inskrivas och följas longitudinellt, kombinerat med ett biorepository.

3. STUDIEMETODER Utredarna kommer att utveckla ett longitudinellt kliniskt register och biorepository av ILD-SARD-patienter. Patientrekrytering, informerat samtycke, hantering, lagring av data/prover och alla andra forskningsaktiviteter kommer att göras i enlighet med ILD-SARDs Biobank Management Framework. ILD-SARDs formulär för informerat samtycke kommer att användas för att erhålla deltagarnas samtycke. För att uppskatta rekryteringen i denna kohort granskade utredarna antalet patienter som setts på multispecialty ILD-SARDs-kliniken vid McGill University Health Center (MUHC) under det senaste året. Utredarna kommer att rekrytera en startkohort för biobankverksamhet med årlig insamling av strukturerade kliniska data. Kliniska data - inklusive klinisk reumatologisk och pulmonell bedömning, serologi, lungfunktionstester, datortomografi, patologi, aktuella behandlingar - kommer att samlas in vid varje besök. Ett bioförvar kommer att lagra biologiska prover såsom blodkroppar, serum och DNA/RNA för kohortmedlemmarna. Mer specifikt kommer utredarna att samla in helblodsprover vid besök enligt definitionen ovan. De som tillhör behandlingsnaiva patienter kommer att skickas till Dr. David Langlais labb vid Inflammation Genomics Lab vid McGill University Genome Center för sekvensering och immunfenotypning av encelliga RNA. En Standard Operation Process (SOP) för blodprovstagning, frakt och lagring har utvecklats för att detaljera denna process. När det gäller helblodsprover som kommer från icke-behandlingsnaiva patienter, kommer dessa att skickas till Dr. Gregory Fonsecas labb vid Meakins-Christie Lab på Royal Victoria Hospital för att bearbetas, och det resulterande serumet kommer att biobankas. Dessutom kommer patienter med en tillgänglig bronkoalveolär sköljning, lung-, hud- eller muskelbiopsi, såväl som blodprover, att tillfrågas om samtycke för studiepersonalen att få tillgång till dessa prover för denna forskning. Dessa prover är väsentliga för de mekanismer som etablerats i framtida studier och kommer att bidra till att möjliggöra dem. PI:erna, som arbetar under olika discipliner, kommer alla i lika hög grad att bidra till studien genom att identifiera kvalificerade deltagare, ha medicinsk tillsyn och studieuppförande, ha skriftlig bekräftelse på inklusions-/exkluderingskriterier, genomföra en fysisk undersökning, bedöma och underteckna biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE), ge medicinsk vård och uppföljning till deltagaren och granska, tolka och signera laboratorie- och andra testresultat. Tillsammans kommer detta att möjliggöra för ett större antal deltagare att identifieras och följas upp i denna studie.