Registro y Biorepositorio de EPI-ADRS (ILD-SARDs)

1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO: caracterizadas por una desregulación inmunitaria con una autotolerancia interrumpida, las enfermedades reumáticas autoinmunitarias sistémicas (SARS) provocan inflamación y formación de autoanticuerpos que causan daños en múltiples tejidos. Las SARD prototípicas son la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES), la esclerosis sistémica (SSc) y la miositis autoinmune (AIM). El pulmón es un blanco frecuente de lesión mediada por autoinmunidad en pacientes con SARD, y la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con SARD. Entre los pacientes con SARD, la ILD varía ampliamente en términos de su patrón morfológico, evolución temporal, gravedad y las células inmunitarias y citoquinas específicas que son las más responsables del daño pulmonar.

Las preguntas clínicas fundamentales siguen sin respuesta para comprender el diagnóstico y el tratamiento de las EPI-ADRS:

1. Predicción de ILD-SARD: ¿Qué pacientes con SARD tienen probabilidades de desarrollar ILD? En cohortes retrospectivas de pacientes con AR, el riesgo de un paciente de desarrollar EPI puede predecirse por su edad, sexo y presencia de autoanticuerpos. Es necesario establecer mejor cómo estas características clínicas interactúan con los posibles factores de riesgo genéticos y ambientales para identificar a los pacientes con ADRS con mayor riesgo de desarrollar EPI y para diseñar y probar intervenciones que reduzcan ese riesgo o retrasen la aparición de manifestaciones clínicas en pacientes de alto riesgo.
2. Patogénesis de ILD-SARDs en humanos y modelos preclínicos: ¿Por qué existe una considerable heterogeneidad en la progresión y gravedad de ILD en pacientes con ILD-SARDs? Los cambios fundamentales que ocurren en el sistema inmunitario y los pulmones de los pacientes con ILD-SARD aún no se conocen bien. Esto se debe en parte a la falta de modelos preclínicos apropiados de ILD-SARD y biopsias de pulmón de pacientes con ILD-SARD. Identificar los procesos biológicos que promueven el desarrollo de ILD en pacientes con SARD permitirá a los investigadores usar medicamentos para otras ILD en pacientes específicos con ILD-SARD y promover el desarrollo de nuevas terapias dirigidas.
3. Tratamiento ILD-SARDs: ¿Cuáles son las mejores terapias para pacientes con ILD-SARDs? Existen pocos tratamientos probados para pacientes con ILD-SARDs. Muchos se proponen basándose únicamente en informes de casos en ADRS específicos. Los resultados positivos de los estudios de pacientes con agentes antifibróticos muestran que es posible revertir el proceso fibrótico; sin embargo, no está claro si algunos pacientes con ILD-SARD también podrían beneficiarse de este enfoque, ya que puede interactuar con los agentes inmunosupresores que los participantes ya reciben. Abordar este problema es fundamental para cambiar el curso natural de las ILD-SARD, en particular los síntomas y los resultados más importantes para los pacientes.

La realización de muchos de los estudios futuros relacionados requerirá el acceso a material genético, células frescas de sangre periférica, suero y tejido de un grupo fenotípicamente bien caracterizado de pacientes con ILD-SARDs. El acceso a los pacientes es necesario para futuros proyectos de investigación clínica y participación en posibles ensayos clínicos. Además, el Registro y Biorepositorio de ILD-SARDs es similar a los registros y biorepositorios que se han desarrollado o se están desarrollando en Alemania, Australia, los Estados Unidos y otras partes de Canadá. Estas similitudes facilitarán la colaboración nacional e internacional y permitirán el establecimiento de una red de colaboración global que es esencial para un mayor avance de las ILD-SARD.

Los estudios futuros mencionados anteriormente que se beneficiarán de las contribuciones de este Banco incluyen la identificación de tipos celulares, inmunomoduladores y vías genéticas desreguladas en pacientes con EPI-ADRS; modelos preclínicos in vivo y ex vivo para evaluar la patobiología de la enfermedad e intervenciones específicas, como modelos de ratón para evaluar los mecanismos en el inicio y la progresión de la EPI en los ADRS, así como un modelo de pulmón en un chip de EPI-ARS humanos evaluar y predecir el efecto del tratamiento mediante la evaluación de la evolución mecánica del tejido; el estudio de Preferencias de los Pacientes con EPI-ARS, que consiste en la facilitación de grupos focales para caracterizar las experiencias, necesidades y preferencias de los pacientes con EPI-ARS; y el estudio piloto abierto de un solo brazo existente sobre la seguridad y tolerabilidad de nintedanib en pacientes con ILD y miopatía inflamatoria autoinmune, para evaluar el efecto de nintedanib en el estado de activación de las células sanguíneas de los pacientes con AIM y para definir su efecto en el inmunofenotipo de las células sanguíneas circulantes en los pacientes.

2. OBJETIVOS, HIPÓTESIS Y PREGUNTAS DEL ESTUDIO Una interacción compleja entre los mecanismos demográficos, ambientales y genéticos impactan en el inicio, la gravedad y el resultado de las EPI-ADRS a través de la desregulación del sistema inmunitario y las vías probióticas pulmonares. La comorbilidad y la amplia distribución del riesgo genético indican que existen mecanismos patogénicos superpuestos entre las ADRS, algunos de los cuales subyacen a la EPI en diferentes ADRS. El equipo multidisciplinario examinará esta hipótesis a través del establecimiento de un registro prospectivo de pacientes con ILD-SARDs para ser inscritos y seguidos longitudinalmente, combinado con un biorepositorio.

3. MÉTODOS DE ESTUDIO Los investigadores desarrollarán un registro clínico longitudinal y un biorepositorio de pacientes con EPI-ADRS. El reclutamiento de pacientes, el consentimiento informado, la gestión, el almacenamiento de datos/muestras y todas las demás actividades de investigación se realizarán de acuerdo con el marco de gestión de biobancos ILD-SARDs. Los formularios de consentimiento informado de ILD-SARD se utilizarán para obtener el consentimiento de los participantes. Para estimar el reclutamiento en esta cohorte, los investigadores revisaron la cantidad de pacientes atendidos en la clínica de EPI-ADRS multiespecialidad en el Centro de Salud de la Universidad McGill (MUHC) durante el último año. Los investigadores reclutarán una cohorte inicial para el biobanco con una recopilación anual de datos clínicos estructurados. Los datos clínicos, incluida la evaluación clínica reumatológica y pulmonar, serología, pruebas de función pulmonar, tomografía computarizada, patología, tratamientos actuales, se recopilarán en cada visita. Un biodepósito almacenará muestras biológicas como células sanguíneas, suero y ADN/ARN para los miembros de la cohorte. Más específicamente, los Investigadores recolectarán muestras de sangre completa en las visitas como se define anteriormente. Los que pertenecen a pacientes sin tratamiento previo se enviarán al laboratorio del Dr. David Langlais en el Laboratorio de Genómica de la Inflamación del Centro del Genoma de la Universidad McGill para la secuenciación e inmunofenotipificación del ARN de una sola célula. Se ha desarrollado un proceso operativo estándar (SOP) para el muestreo, envío y almacenamiento de sangre para detallar este proceso. En cuanto a las muestras de sangre completa provenientes de pacientes sin tratamiento previo, se enviarán al laboratorio del Dr. Gregory Fonseca en Meakins-Christie Lab en el Royal Victoria Hospital para ser procesadas y el suero resultante se almacenará en un biobanco. Además, a los pacientes con lavado broncoalveolar, biopsia pulmonar, cutánea o muscular disponible, así como muestras de sangre, se les pedirá su consentimiento para que el personal del estudio acceda a esas muestras con el propósito de esta investigación. Estas muestras son esenciales para los mecanismos establecidos en futuros estudios y ayudarán a habilitarlos. Los PI, que trabajan en diferentes disciplinas, contribuirán por igual al estudio mediante la identificación de participantes elegibles, la supervisión médica y la realización del estudio, la confirmación por escrito de los criterios de inclusión/exclusión, la realización de un examen físico, la evaluación y la firma de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (SAE), brindando atención médica y seguimiento al participante y revisando, interpretando y firmando los resultados de laboratorio y otras pruebas. Juntos, esto permitirá identificar y dar seguimiento a un mayor número de participantes en este estudio.