Registro ILD-SARD e Biorepository (ILD-SARDs)

1. BACKGROUND E RAZIONALE DELLO STUDIO: Caratterizzate da disregolazione immunitaria con auto-tolleranza interrotta, le malattie reumatiche autoimmuni sistemiche (SARD) provocano infiammazione e formazione di autoanticorpi che causano danni multi-tessuti. I prototipi di SARD sono l'artrite reumatoide (AR), il lupus eritematoso sistemico (LES), la sclerosi sistemica (SSc) e la miosite autoimmune (AIM). Il polmone è un bersaglio frequente di lesioni autoimmune-mediate nei pazienti con SARD e la malattia polmonare interstiziale (ILD) è una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con SARD. Tra i pazienti con SARD, l'ILD varia ampiamente in termini di modello morfologico, decorso temporale, gravità e specifiche cellule immunitarie e citochine che sono maggiormente responsabili del danno polmonare.

Le domande cliniche fondamentali rimangono senza risposta per comprendere la diagnosi e la gestione delle ILD-SARD:

1. Previsione ILD-SARD: quali pazienti con SARD possono sviluppare ILD? In coorti retrospettive di pazienti con AR, il rischio di un paziente di sviluppare ILD può essere previsto dall'età, dal sesso e dalla presenza di autoanticorpi. È necessario definire meglio il modo in cui queste caratteristiche cliniche interagiscono con i possibili fattori di rischio genetici e ambientali per identificare i pazienti SARD più a rischio di sviluppare ILD e progettare e testare interventi che riducano tale rischio o ritardino l'insorgenza di manifestazioni cliniche nei pazienti ad alto rischio.
2. Patogenesi delle ILD-SARD nell'uomo e modelli preclinici: perché esiste una notevole eterogeneità nella progressione e nella gravità delle ILD nei pazienti con ILD-SARD? I cambiamenti fondamentali che si verificano nel sistema immunitario e nei polmoni dei pazienti con ILD-SARD sono ancora poco conosciuti. Ciò è in parte dovuto alla mancanza di modelli preclinici appropriati di ILD-SARD e di biopsie polmonari di pazienti con ILD-SARD. L'identificazione dei processi biologici che promuovono lo sviluppo di ILD nei pazienti con SARD consentirà agli investigatori di utilizzare farmaci per altri ILD a pazienti specifici con ILD-SARD e promuovere lo sviluppo di nuove terapie mirate.
3. Trattamento delle ILD-SARD: quali sono le migliori terapie per i pazienti con ILD-SARD? Esistono pochi trattamenti comprovati per i pazienti con ILD-SARD. Molti sono proposti solo sulla base di case report in specifiche SARD. I risultati positivi degli studi sui pazienti con agenti antifibrotici mostrano che è possibile invertire il processo fibrotico; tuttavia non è chiaro se anche alcuni pazienti con ILD-SARD possano beneficiare di questo approccio in quanto potrebbe interagire con gli agenti immunosoppressori che i partecipanti già ricevono. Affrontare questo problema è fondamentale per cambiare il corso naturale delle ILD-SARD, in particolare i sintomi e gli esiti più importanti per i pazienti.

La conduzione di molti degli studi futuri correlati richiederà l'accesso a materiale genetico, cellule fresche del sangue periferico, siero e tessuto di un gruppo fenotipicamente ben caratterizzato di pazienti con ILD-SARD. L'accesso ai pazienti è necessario per i futuri progetti di ricerca clinica e la partecipazione a potenziali sperimentazioni cliniche. Inoltre, l'ILD-SARDs Registry and Biorepository è simile ai registri e ai biorepository che sono stati sviluppati o sono in fase di sviluppo in Germania, Australia, Stati Uniti e altrove in Canada. Queste somiglianze faciliteranno la collaborazione nazionale e internazionale e consentiranno la creazione di una rete di collaborazione globale che è essenziale per l'ulteriore avanzamento delle ILD-SARD.

I suddetti studi futuri che beneficeranno dei contributi di questa Banca includono l'identificazione di tipi cellulari, immunomodulatori e percorsi genetici disregolati nei pazienti affetti da ILD-SARD; modelli preclinici in vivo ed ex vivo per valutare la patobiologia della malattia e interventi mirati, come modelli murini per valutare i meccanismi di inizio e progressione dell'ILD nelle SARD, nonché un modello LLD-SARD umano lung-on-a-chip valutare e prevedere l'effetto del trattamento valutando l'evoluzione meccanica del tessuto; lo studio sulle preferenze dei pazienti con ILD-SARD, che consiste nella facilitazione di focus group per caratterizzare le esperienze, i bisogni e le preferenze dei pazienti con ILD-SARD; e l'attuale studio pilota in aperto a braccio singolo sulla sicurezza e tollerabilità di nintedanib in pazienti con ILD e miopatia infiammatoria autoimmune, per valutare l'effetto di nintedanib sullo stato di attivazione delle cellule del sangue dei pazienti affetti da AIM e per definirne l'effetto su l'immunofenotipo delle cellule del sangue circolanti nei pazienti.

2. OBIETTIVI, IPOTESI E DOMANDE DI STUDIO Una complessa interazione tra meccanismi demografici, ambientali e genetici influenza l'insorgenza, la gravità e l'esito delle ILD-SARD attraverso la disregolazione del sistema immunitario e delle vie probiotiche polmonari. La comorbilità e l'ampia condivisione del rischio genetico indicano che esistono meccanismi patogenetici sovrapposti tra le SARD, alcuni dei quali sono alla base dell'ILD in diverse SARD. Il team multidisciplinare esaminerà questa ipotesi attraverso la creazione di un registro prospettico di pazienti con ILD-SARD da arruolare e seguire longitudinalmente, combinato con un biorepository.

3. METODI DI STUDIO Gli investigatori svilupperanno un registro clinico longitudinale e un biorepository di pazienti affetti da ILD-SARD. Il reclutamento dei pazienti, il consenso informato, la gestione, l'archiviazione di dati/campioni e tutte le altre attività di ricerca saranno effettuati in conformità con il Biobank Management Framework di ILD-SARD. I moduli di consenso informato ILD-SARD verranno utilizzati per ottenere il consenso dei partecipanti. Per stimare il reclutamento in questa coorte, gli investigatori hanno esaminato il numero di pazienti visitati nella clinica multispecialistica ILD-SARD presso il McGill University Health Center (MUHC) nell'ultimo anno. Gli investigatori recluteranno una coorte iniziale per il biobanking con raccolta annuale di dati clinici strutturati. I dati clinici - tra cui valutazione clinica reumatologica e polmonare, sierologia, test di funzionalità polmonare, imaging TC, patologia, trattamenti in corso - saranno raccolti ad ogni visita. Un biorepository conserverà campioni biologici come cellule del sangue, siero e DNA/RNA per i membri della coorte. Più specificamente, gli investigatori raccoglieranno campioni di sangue intero durante le visite come sopra definito. Quelli appartenenti a pazienti naive al trattamento saranno inviati al laboratorio del Dr. David Langlais presso l'Inflammation Genomics Lab del McGill University Genome Center per il sequenziamento dell'RNA a singola cellula e l'immunofenotipizzazione. Per dettagliare questo processo è stato sviluppato un processo operativo standard (SOP) per il prelievo, la spedizione e la conservazione del sangue. Per quanto riguarda i campioni di sangue intero provenienti da pazienti non naive al trattamento, questi verranno inviati al laboratorio del Dr. Gregory Fonseca presso il Meakins-Christie Lab presso il Royal Victoria Hospital per essere elaborati e il siero risultante verrà sottoposto a biobanca. Inoltre, ai pazienti con un lavaggio broncoalveolare disponibile, biopsia polmonare, cutanea o muscolare, nonché campioni di sangue verrà chiesto il consenso affinché il personale dello studio possa accedere a tali campioni ai fini di questa ricerca. Questi campioni sono essenziali per i meccanismi stabiliti negli studi futuri e contribuiranno ad attivarli. I PI, che lavorano in diverse discipline, contribuiranno tutti ugualmente allo studio identificando i partecipanti idonei, avendo la supervisione medica e la condotta dello studio, avendo una conferma scritta dei criteri di inclusione/esclusione, conducendo un esame fisico, valutando e firmando eventi avversi (AE) e eventi avversi gravi (SAE), fornendo assistenza medica e follow-up al partecipante e rivedendo, interpretando e firmando i risultati di laboratorio e di altri test. Insieme, ciò consentirà di identificare e seguire un numero maggiore di partecipanti in questo studio.